Наследственная оптическая нейропатия лебера. Лечение синдрома лебера Атрофия дисков зрительных нервов лебера клиническая характеристика

Наследственная оптическая нейропатия LHON Лебера, или атрофия зрительного нерва Лебера, является наследственной (передаётся от матери к потомству) митохондриальной дегенерацией ганглионарных клеток (РСК) сетчатки и их аксонов, что приводит к острой или почти острой потере центрального зрения; это влияет преимущественно на молодых мужчин.

Тем не менее, LHON передается только по материнской линии, прежде всего, из-за мутаций (не ядерных) в митохондриальном геноме, и только яйцеклетка способствует митохондрии в зародыше. LHON, как правило, связана с одной из трех патогенных митохондриальных ДНК (мтДНК) точечных мутаций. Эти мутации действуют на нуклеотиды и репозиционируют 11778 G в А, 3460 G в А и 14484 T в C , соответственно, в ND4, ND1 и Nd6 субъединицах генов в комплексе I окислительного фосфорилирования цепочек в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

Нарушения при атрофии зрительных нервов Лебера ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. При заболевании обнаруживают аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако, избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.

Заболевание характеризуется острой или подострой безболезненной потерей зрения, вызванное билатеральной атрофией зрительного нерва. Как правило, вначале заболевания снижается острота зрения на один глаз, затем через небольшой промежуток времени (в среднем 6-8 недель) присоединяются изменения второго зрительного нерва. Боли при движении глазных яблок не характерны для данного синдрома и чаще встречаются при остром неврите зрительного нерва.

У большинства больных клинические проявления ограничиваются патологией зрительного нерва. Но в некоторых родословных атрофия зрительных нервов сочетается с симптомами, присущими митохондриальным болезням (нарушение сердечной проводимости, экстрапирамидные нарушения, судороги, сахарный диабет). Те или иные неврологические симптомы отмечены у 45-60% лиц с LHON . Одним из относительно часто встречающихся симптомов является тремор, он встречается у 20% больных.

Заболевание манифестирует, как правило, в возрасте 15-35 лет (однако возраст начала заболевания может варьировать от 1 до 70 лет). Характеризуется острым или подострым двусторонним медленным снижением остроты центрального зрения, при этом не сопровождается болью в глазных яблоках.

Глаза могут поражаться как одновременно, так и последовательно, с интервалом в несколько месяцев. Как правило, снижение зрения остается выраженным и постоянным, но описаны случаи, когда спустя несколько лет происходит спонтанное улучшение зрения, иногда значительное. На ранних стадиях заболевания часто отмечается поражение цветового зрения. Иногда выявляются неврологические симптомы: тремор, атаксии, дистония, судороги, в некоторых случаях симптоматика схожа с рассеянным склерозом.

Заболевание характеризуется неполной пенетрантностью (до 50% у мужчин и 10% у женщин) и большей частотой среди мужчин (мужчины болеют в 3-5 раз чаще женщин), Провоцирующим фактором начала и развития заболевания являются факторы риска - стрессы, курение, употребление алкоголя, действие токсинов, лекарств и инфекций. Показано, что степень тяжести заболевания и возможность восстановления зрения коррелируют с выявленными мутациями. Так, считается, что мутация m.11778G>A вызывает наиболее тяжелые формы, m.3460G>A - более легкие, а m.14484T>C дает наиболее благоприятный прогноз.

Диагноз НАЗНЛ устанавливается после подробного обследования, в которое входит исследование глазного дна, исследование полей зрения для выявления центральной скотомы, регистрация зрительных вызванных потенциалов для подтверждения вовлечения в процесс зрительного нерва, электроретинография для исключения заболеваний сетчатки, оптическая когерентная томография для выявления характерных структурных изменений слоя нервных волокон сетчатки, нейровизуализация для исключения других заболеваний и ДНКдиагностика для верификации диагноза.

Дифференциальную диагностику следует проводить с другими заболеваниями, поражающими зрительный нерв. Условно все эти заболевания могут быть разделены в соответствии с паттерном зрительных нарушений. Выделяют паттерн ретробульбарного неврита (РБН), ишемической невропатии, инфильтративного поражения, компрессионного воздействия, токсической невропатии и наследственной дегенерации.

В литературе описаны отдельные наблюдения, указывающие на эффективность терапии НАЗНЛ идебеноном, синтетическим предшественником коэнзима Q10, в качестве монотерапии и в сочетании с витаминами.

НАЗНЛ является одной из основных причин медленно прогрессирующей двусторонней безболевой атрофии зрительных нервов. При развитии подобного паттерна зрительных нарушений должен быть собран подробный семейный анамнез и проведена ДНК-диагностика для исключения НАЗНЛ. Постановка верного диагноза позволит избежать необоснованных назначений, провести патогенетическое лечение и медико-генетическое консультирование.

Несмотря на то, что многие из описанных в данном разделе болезней считаются неизлечимыми, в Центре лечения редких заболеваний в Милане постоянно ведется поиск новых методов. Благодаря генной терапии удалось добиться выдающихся результатов и полностью излечить некоторые редкие синдромы.

Обратитесь к консультанту на сайте или оставьте заявку - так вы можете узнать, какие методы предлагают итальянские врачи. Возможно, данное заболевание уже научились лечить в Милане.

- (наследственная атрофия зрительных нервов, нейроофтальмопатия).

Классическое название «гром среди ясного неба»

Заболевание проявляется в возрасте 6 – 62 года (чаще 11-30 лет)

Развивается остро или подостро

Первое проявление- резкое снижение остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед

– второго, или сразу (без продромы) обоих глаз

Основные жалобы: расплывчатость зрения при ярком солнечном свете и улучшение зрения на заходе солнца, но в темноте снижение

Неврологическая симптоматика: ПЕРИФЕРИЧЕСКАЯ ПОЛИНЕВРОПАТИЯ,

тремор, атаксия, спастический парезы, умственная отсталость, мигренеподобные

головные боли

Синдром Лебера Костно-суставные поражения- кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия

Течение заболевания прогрессирующее, но возможна ремиссия через 1-2 года от начала заболевания или улучшение зрения

Отсутствие боли, особенно при движении глаз- высокоспецифичный признак в отличие от ретробульбарного неврита

Синдром merrf

- (миоклонус, эпилепсия, «рванные» красные волокна)

Обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой тРНК в позиции 8344 и 8356 мтДНК

Наследуется внутрисемейным полиморфизмом, что может быть обусловлено разным соотношением между мутантными и нормальными мтДНК в разных ооцитах

Начало заболевания вариабельно – от 6 до 65 лет

Ранний клинический симптом: быстрая утомляемость при физической нагрузке, боли в икроножных мышцах, снижение памяти, внимания

Наиболее типичный симптомокомплекс:

Прогрессирующая миоклонус-эпилепсия, которая включает миоклонус (неожиданные, быстрые, короткие мышечные сокращения,обусловленные патологическими процессами в ЦНС), атаксия и деменция.

Встречаются: генерализованные тонико-клонический судороги, нейросенсорная глухота,атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения, возможно развитие липоматоза

Критерии диагностики:

Материнский тип наследования

Дебют в возрасте 3-65 лет

ЦНС: миоклонус, атаксия, деменция в совокупности с с нейросенсорной глухотой,

атрофией зрительных нервов, нарушением глубокой чувствительности

Лактат-ацидоз

Умеренное повышение уровня белка в ликворе

Критерии диагностики

Недостаточность 1,3,4 комплексов дыхательной цепочки

ЭЭГ: генерализованные комплексы «спайк-волны»

ЭМГ: первично-мышечный тип поражения

КТ: атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглиев

«рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

Прогрессирующее течение

Лечение

Коррекция нарушений энергетического обмена, уменьшение лактат-ацидоза, предупреждение поражения мембран митохондрий свободными радикалами

Установлена эффективность рибофлавина, никотинамида, цитохрома С и коэнзима Q10 и L-карнитина, витамина С

противосудорожная терапия : вольпроаты по 30мг/кг/сут, при неэффективности- клоназепам

Синдром melas

Митохондриальная энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды (stroke - инсульт) В основе- точечные мутации мтДНК в (нуклеотидах 3243 и 3271), причем существует корреляция между степенью накопления мутаций и характером течения заболевания. Тем не менее, в одной семье редко встречаются двое детей с классической формой.

Заболевание проявляется в 6-10 лет (но возможно начало от 2 до 40 лет)

До манифестации заболевания больные развиваются нормально

Начало заболевания: судороги, рецидивирующие головные боли, рвота, анорексия, непереносимость длительной физической нагрузки (резкое ухудшение состояния, появление мышечной слабости, миалгии)

Инсультоподобные эпизоды: рецидивирующие приступы головной боли, головокружения, обмороки, неврологическая симптоматика, коматозные состояния.

Причина таких «метаболических инсультов»- в острой недостаточности энергетических субстратов в клетках, а также высокой чувствительности сосудов мозга к токсическим влияниям

Провоцирующим фактором могут быть – лихорадка, интеркуррентные инфекции

Судороги – один из ведущих манифестных симптомов. Могут быть: фокальные

пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии. Такие

эпилептические приступы резистентны к антиконвульсантной терапии.

Постепенно развивается деменция

Возможно поражение эндокринной (сахарный диабет, гипопаратиреоз) и сердечно-сосудистой системы (АВ-блокады)

Возможны:низкорослость, нарушение зрения, атрофия зрительных нервов, лихорадка, мозжечковый синдром, синдром WPW, прогрессирующая наружная офтальмоплегия

Диагностические критерии

Материнский тип наследования

Возраст манифестации – до 40 лет

Мигренеподобные головные боли с тошнотой и рвотой,

Инсультоподобные эпизоды

Судороги

В крови: лактат-ацидоз

В моче – органическая ацидурия

КТ: кальцификация базальных ганглиев

- «рванные» красные волокна в биоптатах скелетных мышц

Прогрессирующее течение

Лечение – метаболическая терапия

Генетические исследования. Наличие генетического фактора в развитии болезни доказано проявлением этого заболевания у однояйцевых близнецов. В настоящее время установлено, что возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК. Митохондриальное наследование оптической нейропатии Лебера было доказано работами D. С. Wallace и соавт. в 1988 г. По данным J. С. Vilkki и соавт., в семьях с оптической нейропатией Лебера обнаружено явление гетероплазмии, количество мутантно митохондриальной ДНК варьировало у разных больных от 5 до 100 % по отношению ко всей имеющейся митохондриальной ДНК. N. J. Newman и соавт. и Johns D. S. и соавт. установили, что семейные случаи оптической нейропатии Лебера определяются от общего числа пациентов в 43 % случаев для мутации 11 778, в 78 % для мутации 3460, в 65 % для мутации 14 484, в 57 % для мутации 12 257. Вместе с тем, несмотря на то что данное заболевание считается семейным наследственным заболеванием, редко встречаются пациенты, заболевание у которых можно трактовать как не семейные, а изолированные случаи.
Семейно-наследственная атрофия зрительных нервов Лебера проявляется в основном у мужчин 13-30 лет и характеризуется поражением обоих глаз, но не одновременно, а через некоторый промежуток времени, через 2-3 мес. Заболевание мужчин по отношению к женщинам составляет соотношение 9:1. Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин и проявляется более чем у 50 % сыновей. Больной мужчина не имеет пораженных внуков по нисходящей линии от своих дочерей. Van Senus установил, что больными мужчинами, имеющими нормальных сыновей и дочерей, которые никогда не имели пораженных сыновей или дочерей, заболевание никогда не передается. Заболевание передается исключительно по материнской линии и поражает преимущественно лиц мужского пола.
О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в патогенезе леберовской наследственной атрофии лежит воспалительный процесс в оптохиазмальной области, который имеет семейно-наследственный характер. По их данным, этот процесс клинически ничем не отличается от инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита. Авторы считают, что отсутствие передачи патологического гена мужчинами их потомкам по нисходящей линии через дочерей является генетической особенностью семейно-наследственного оптохиазмального арахноидита и леберовской наследственной атрофии зрительных нервов. По их данным, семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит является одной из форм леберовской наследственной атрофии зрительных нервов.
Основываясь на значительном количестве наблюдений больных семейно-наследственной оптической нейропатией Лебера в Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко, сотрудники института А. А. Маляревский, Н. Д. Парфенова, О. Н. Соколова, Н. Д. Парфенова, И. Л. Осипова считают, что в основе патогенеза этой формы заболевания и нарушений зрительных функций лежат проявления оптохиазмального арахноидита, а не атрофические процессы в зрительных нервах.

Клиническая картина. Заболевание семейно-наследственной атрофией зрительных нервов Лебера начинается обычно острым двусторонним ретробульбарным невритом со снижением зрения и появлением центральной скотомы в поле зрения. Заболевание нередко развивается на фоне головной боли, проявляется болью при движении глаз, светобоязнью. Понижение зрения носит неопределенный характер. Оно может возникнуть довольно быстро, в течение нескольких дней и недель, а может понижаться постепенно и медленно в течение месяцев и даже лет (2 года). Заболевание характеризуется поражением обоих глаз, но чаще всего поражение глаз развивается не одновременно, а через различные промежутки времени (недели и месяцы). В среднем второй глаз поражается через 2-3 мес.
В динамике зрительных расстройств можно условно выделить три стадии: острую, подострую и хроническую. Острая стадия сопровождается головной болью, болью при движении глазных яблок, светобоязнью. Заболевание протекает в течение 1-3,5 мес и характеризуется снижением остроты зрения, увеличением количества относительных скотом и переходом их в абсолютные центральные скотомы. Картина глазного дна соответствует нисходящему ретробульбарному невриту зрительных нервов. Отмечаются некоторая отечность и гиперемия дисков зрительных нервов, границы дисков стерты. Сосуды сильно расширены, извиты, неравномерного калибра, отмечаются гемангиоэктазии сосудов пери капиллярной и прекапиллярной сети. У краев диска иногда отмечаются мелкоточечные кровоизлияния. В подострой стадии вышеописанные изменения выражены слабее, но уже четко определяется побледнение височной половины зрительного нерва. Для этой стадии характерна нестабильность зрительных функций. Давность заболевания у больных этой группы - 3-6 мес.
Хроническая стадия характеризуется различной степенью побледнения дисков зрительных нервов, капиллярная сеть сосудов на диске часто отсутствует. У некоторых больных отмечается наличие незначительного отека дисков. Зрительные функции остаются стабильно низкими, имеют место большие абсолютные центральные скотомы, нередко в сочетании с концентрическим сужением поля зрения. Наличие у этих больных незначительного отека дисков зрительных нервов, учитывая длительность течения заболевания и затухание воспалительного процесса, позволяет трактовать этот отек как один из симптомов нарушения ликворообращения в базальных цистернах мозга. Это состояние обусловлено имеющим место Рубцовым и спаечным процессом в оптохиазмальной области.
У большинства больных хронической стадией заболевания отрицательная динамика зрительных функций, несмотря на энергичное комплексное лечение, является основанием для нейрохирургической операции. Операция преследует цель рассечения рубцов, спаек и кист в оптохиазмальной области для устранения компрессии и улучшения кровообращения в этой зоне.
Ряд исследователей считают, что при семейно-наследственном оптохиазмальном арахноидите по наследству передаются биологические факторы, способствующие развитию рубцового и спаечного процесса в оптохиазмальной области. Они считают, что леберовская атрофия зрительных нервов и семейно-наследственный оптохиазмальный арахноидит являются одним и тем же заболеванием. По данным О. Н. Соколовой и соавт., сопоставление клинических данных и особенностей течения заболевания с результатами патоморфологических исследований Рубцовых и спаечных тканей, удаленных при операции по поводу семейно-наследственной атрофии Лебера и инфекционно-аллергического оптохиазмального арахноидита, показало идентичность этих заболеваний. На основании своих данных эти авторы считают, что при леберовской семейно-наследственной атрофии зрительных нервов в случаях безуспешности консервативной терапии больные при остроте зрения менее 0,1 подлежат нейрохирургической операции. Однако J. Imachi, К. Nishizaki отмечают лишь незначительные улучшения остроты зрения после нейрохирургического вмешательства при семейно-наследственной атрофии зрительных нервов Лебера.

Флюоресцентная ангиография при наследственной оптической нейропатии Лебера малоинформативна. На ранних стадиях заболевания у пациентов не определяется гиперфлюоресценция диска зрительного нерва и сосудов на диске. Однако Smith и соавт. и Е. Nicoskelainen и соавт., основываясь на наличии нейроваскулярных изменений на глазном дне (телеангиэктазии, резкое расширение сосудов, извитость сосудов сетчатки) в начальной и острой стадии заболевания, считают эти изменения патогенетичными симптомами для атрофии зрительных нервов Лебера.

Динамика остроты зрения. Заболевание характеризуется или быстрым, или постепенным снижением остроты зрения с появлением центральных или парацентральных скотом. Центральное, предметное зрение имеет тенденцию к ухудшению, приводя в ряде случаев к определению только счета пальцев у лица. Острота зрения на конечном этапе течения заболевания в определенной степени зависит от типа мутации и варьирует в значительном диапазоне - от 0,3 до светоощущения. Наиболее оптимистический прогноз имеют больные с мутацией 3460.

{module директ4}

Динамика поля зрения. Для ранней стадии заболевания характерно появление центральной относительной скотомы. В последующем определяется уже центральная абсолютная скотома, захватывающая область поля зрения до 15° от точки фиксации. Абсолютная скотома не подвергается обратному развитию. В процессе развития заболевания имеется тенденция распространения центральной скотомы к периферии, в основном в верхний или нижний отдел поля зрения. Можно отметить, что при положительной динамике улучшение в поле зрения, уменьшение площади относительных скотом предшествуют улучшению остроты зрения и цветового зрения.

Динамика цветового зрения. Больные нейропатией Лебера характеризуются значительными нарушениями цветового зрения. Отмечается повышение порогов цветоощущения. Определяются нарушения восприятия в красно-зеленой части спектра. Нарушение цветового зрения у носителей происходит по типу тританопии.

Динамика пространственной контрастной чувствительности. В ранней стадии развития заболевания можно определить снижение контрастной чувствительности глаза в зоне средних и высоких пространственных частот. В процессе развития заболевания и понижения остроты зрения нарушения пространственной контрастной чувствительности имеют тенденцию распространения на весь частотный диапазон.

Динамика биологической активности зрительного пути. У больных наблюдаются повышение порога электрической чувствительности глаза, замедление проведения нервного возбуждения по нервным волокнам зрительного нерва, а также снижение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ). Выраженность этих нарушений зависит от стадии и длительности течения заболевания. Как показали исследования W. Carroll, F. Mastaglia, применяя методику вызванных потенциалов, можно выявить субклинические проявления типичной болезни Лебера до начала проявления болезни и зрительных расстройств. Было установлено наличие удлинения латентного периода зрительных вызванных потенциалов у членов семьи, не имеющих никаких клинических проявлений болезни, а также у дочерей женщин - носителей патологического гена.
У больных с леберовской атрофией при электроэнцефалографии отмечаются отклонения от нормальных показателей и имеются слабые признаки вовлечения в процесс мозговых оболочек и диэнцефальной области мозга.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится с ретробульбарными невритами различного генеза. Под ретробульбарным невритом имеются в виду патологические процессы в зрительном нерве, происходящие в зоне между глазным яблоком и хиазмой, т. е. захватывающие внутриорбитальный и внутричерепной отделы зрительного нерва.

Диагноз семейно-наследственной оптической нейропатии Лебера основывается на нескольких характерных особенностях проявления и течения болезни с учетом изучения наследственных факторов:

Имеет место семейно-наследственная передача заболевания.
Возникновение данного заболевания обусловливается точечными мутациями в митохондриальной ДНК, что приводит к замене одной аминокислоты на другую.
Поражаются в подавляющем большинстве мужчины (9:1 по сравнению с женщинами).
Болезнь никогда не передается от отца к сыну, заболевание передается через женщин - носителей патологического гена.
Возраст заболевших мужчин ограничен молодыми годами (13-30 лет).
Заболевание обоих глаз проявляется ретробульбарным невритом с появлением центральной скотомы в поле зрения и значительным снижением остроты зрения.
Применяя методику вызванных зрительных потенциалов, можно выявить скрытую, субклиническую форму атрофии Лебера у членов семьи заболевшего, которые не имеют никаких клинических проявлений, а также выявить эту форму у дочерей женщин - носителей патологического гена.
Рассеянный склероз отличается от атрофии Лебера быстрым восстановлением сниженной остроты зрения, ремиссиями и последующими обострениями болезни, а также развитием глиофиброза с образованием специфических «бляшек» в веществе мозга.
Раньше считалось, что в основе нарушений зрительных функций при леберов-ской оптической нейропатии лежат дегенеративные процессы в зрительных нервах. В последующем было установлено, что при этом заболевании основной патологический процесс разыгрывается в оболочках оптохиазмальной области с последующим нисходящим распространением воспалительного процесса на зрительные нервы и проявляется в виде нисходящего ретробульбарного неврита.
Семейно-наследственное заболевание амиотрофия Шарко-Мари-Тута отличается наличием при этой болезни периферических паралитических проявлений, амиотрофией стоп и голеней, распространением на дистальные отделы верхних конечностей, трофическими нарушениями и расстройствами чувствительности по периферическому типу. Зрительные расстройства возникают позже, в период 10-19 лет, и протекают по типу нейропатии Лебера.

Дифференциальная диагностика проводится также с демиелинизирующими заболеваниями, оптикомиелитом, с новообразованиями хиазмально-селлярной области (глиомами, менингиомами, краниофарингиомами).

Патоморфология . Оценка патоморфологических изменений при леберовской атрофии зрительных нервов производилась при исследовании рубцовой ткани и спаек, удаленных во время операции. Такие работы в литературе немногочисленны. Было обнаружено, что в рубцовой ткани и спайках имелась клеточная инфильтрация, в сосудах определялась пролиферация эндотелия, артериолы арахноидальной оболочки были частично гиалинизированы. В зрительных нервах, полученных при секции, было выявлено наличие демиелинизации нервных волокон, обширной дегенерации преимущественно аксиальной зоны.
В литературе имеется единственное описание электронно-микроскопических исследований сетчатки и зрительного нерва у умершей больной 81 года, которая страдала оптической нейропатией Лебера. Ввиду эксквизитности данного наблюдения приводится его более подробное описание.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера является митохондриальным генетическим заболеванием, характеризующимся двусторонним снижением зрения в периоде взросления.
Приводится очень важное гистопатологическое изучение, включающее ультраструктурный и молекулярный генетический анализ при нейропатии Лебера.
Ткани глаза были получены посмертно от 81-летней женщины с болезнью Лебера с родословной генеалогией, характеризующейся мутациями нуклеотидных позиций 4160 и 14 484. Проведены обычное гистологическое изучение, электронная микроскопия, электронные пробные анализы и молекулярные генетические анализы.
Была обнаружена атрофия нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва. Результаты электронно-микроскопических исследований показали 1,2 нм электронной плотности, определяющие двойную пограничную мембрану, включающие в себя кальций при электронном пробном анализе, в ганглиозных клетках сетчатки.
Результаты микроскопического исследования обоих глаз выявили диффузную атрофию нервных волокон сетчатки и слоя ганглиозных клеток. Обширное отложение гранулярного материала с очагами кальцификации между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха, что свидетельствует о значительной роли пигментного эпителия сетчатки в структурах гематоофтальмического барьера. В некоторых областях эти отложения имели форму в виде возвышений. Хориокапилляры не определялись. Заметный глиоз с утратой нормального паттерна поврежденных стволов нервных волокон и астроцитов были обнаружены в диске зрительного нерва.
Поперечный разрез через зрительный нерв показал заметную диффузную атрофию с ограничением пучков нервных волокон, утолщение пиальных септ, заметный глиоз и обширную демиелинизацию нервных волокон.

Электронная микроскопия. Результаты исследования сетчатки правого глаза выявили в ретинальном пигментном эпителии многочисленные мелано-липофусциновые гранулы диаметром 957 нм и небольшой фагосом. Небольшие митохондрии располагались вдоль базальной стороны, величиной около 1,02 нм. Не было найдено больших митохондрий или паракристаллиновых включений.
Под базальной мембраной ретинальный пигментный эпителий был отслоен примерно на 13 нм. Это были многочисленные пузырьки диаметром около 195 нм и окруженные электронно-плотным материалом и рассеянные по кривым линиям, тубулярная структура 37 нм в диаметре и длиной около 2,81 нм.
Ретинальные мышечные сегменты содержат множество нерегулярно сформированных митохондрий, заполняющих внутренний сегмент. Появляется набухание в среднем 1,37 нм и включения в отдельных очагах электронно-плотного материала. Остатки ганглиозных клеток - набухшие даже с частичным уменьшением плазменной мембраны и цитоплазменных органел вследствие аутолиза. Многочисленные набухшие митохондрии имеют диаметр 1,2 Mm, с двойной мембраной и рудиментарным гребешком. Редкие мелкие осмиофильные митоходрии имеют диаметр 0,3 Mm, с двойной мембраной и сохранившимся гребешком.
Ганглиозные клетки включали небольшое количество двойных мембранных структур диаметром 1,2 Mm и содержали гомогенный электронноплотный материал с четкими краями. Этот материал замещает рудиментарным гребешки. Некоторые митохондрии малых размеров, округлые, содержат электронно-плотные включения размером 0,22 Mm.

Результаты исследования диска зрительного нерва левого глаза
Выявлены клетки с различными формами ядер и 10-nm нитями. Присутствовал рассеянный коллаген диаметром 41 run. По-видимому, аксоны нерва были без миелиновой оболочки. Результат исследования зрительного нерва левого глаза показал наличие редких миелинизированных волокон нерва диаметром 1,16 Mm. Было отмечено небольшое набухание митохондрий. Миелин в некоторых областях дегенерировал и содержал обе гранулирующие осмотические субстанции и липиды.

Лечение больных с нейропатией Лебера является сложной задачей, так как в настоящее время не имеется рациональных способов и методов воздействия на данный патологический процесс. Способов эффективной профилактики также не существует. Применение Q10 и АТФ, как при других заболеваниях, связанных с митохондриальными нарушениями в организме, не дало ощутимого результата. Также не дают эффекта применение гидроксикобаламина, антагонистов цианидов, глюкокортикостероидов. Обычно при оптической нейропатии Лебера применяется весь комплекс лечения, проводимый при инфекционно-аллергических и травматических оптохиазмальных арахноидитах.

Прогноз при этом заболевании всегда неблагоприятен. Резкое снижение зрительных функций у молодых людей (контингент поражения) довольно быстро приводит к инвалидизации. Вместе с тем на прогноз влияет тип мутции. Пациенты с нейропатией Лебера с мутацией в положении 11 778 считаются особенно уязвимыми в отношении зрительных функций. Пациенты с мутацией 3460 и с мутацией 14 484 считаются наименее уязвимыми в отношении зрения. У некоторых из них имело место частичное восстановление зрительных функций с предметным зрением до 0,6-0,7.

– наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания – маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения. Основной механизм наследования заболевания – аутосомно-рецессивный, но есть также формы, передающиеся по аутосомно-доминантному принципу. Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий . Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65.

Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины амавроза Лебера

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера – нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки . Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном – леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму – тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций – контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной – от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения. Инозин-5"-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) – поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
Тип 2 (LCA2) – поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
Тип 3 (LCA3) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 4 (LCA4) – поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 5 (LCA5) – поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 6 (LCA6) – поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 7 (LCA7) – поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
Тип 8 (LCA8) – поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
Тип 9 (LCA9) – поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 10 (LCA10) – поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 11 (LCA11) – поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
Тип 12 (LCA12) – поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 13 (LCA13) – поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 14 (LCA14) – поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 15 (LCA15) – поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 16 (LCA16) – поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям – например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм , который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость , косоглазие , сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата – кератоконус , катаракта , глаукома . При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения – поражения ЦНС, глухота.

Диагностика амавроза Лебера

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии . Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания – генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

При осмотре глазного дна относительно долгое время (первые несколько лет жизни) никаких изменений может не регистрироваться. Первыми, но не специфическими офтальмологическими симптомами амавроза являются нистагм, косоглазие, замедленная или отсутствующая реакция зрачков на свет. Возникающие со временем изменения сетчатки сводятся к появлению пигментных или непигментированных пятен различного размера, сужения артериол, бледности диска зрительного нерва. К 8-10 годам практически у всех больных наблюдаются костные пигментные тельца, расположенные по периферии глазного дна. Характерным признаком является более быстрое прогрессирование изменений на сетчатке по сравнению с функциональными нарушениями зрения, которые развиваются относительно медленно. До развития слепоты острота зрения составляет 0,1 и менее, часто регистрируется дальнозоркость, светобоязнь.

У подростков и взрослых людей помимо указанных симптомов могут диагностироваться кератоконус и катаракта. Электроретинография при амаврозе Лебера, как правило, отражает сильное снижение амплитуды всех волн или их полное отсутствие. Генетические исследования позволяют выявить поврежденный ген и тип мутации только в 50-60% случаев (частота наиболее распространенных повреждений генов). Подавляющее большинство клиник производят секвенирование последовательностей с целью выявления мутаций только в отношении генов RPE65, CRX, CRB1, LCA5 и KCNJ13.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение и прогноз амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

Синдром Лебера – это редкое врожденное заболевание, ассоциирующееся с нарушениями зрения. В основе лежит нарушение клеточных органелл, митохондрий. Заболевание встречается у 1 человека на несколько десятков тысяч здоровых людей.

Наследственная Лебера (англ.: Leber optic atrophy = Leber hereditary optic neuropathy, LHON) – это редкое наследственное заболевание, вызывающее нарушения зрения. Болезнь чаще всего встречается в возрасте 27-34 лет, преимущественно поражает мужчин.

Болезнь была впервые диагностирована немецким офтальмологом Альбрехтом фон Граефом в 1858 г, но название получила в честь его ассистента Теодора Лебера, позже описавшего клиническое течение заболевания у 15 пациентов. Атрофия Лебера – первое заболевание, связанное с материнской наследственностью и специфической точечной мутацией в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Диагностика болезни затруднена из-за низкой заболеваемости, свидетельствующей о наличии этого расстройства в семье. Для исключения других причин нарушения зрения необходимо офтальмологическое обследование. Целесообразно выполнение генетического исследования для подтверждения мутации.

Патогенез, этиология, причины

Причина болезни Лебера – генетическая мутация в ДНК, происходящая в митохондриях.

Митохондрии – это органеллы в клетках, ответственные за клеточный энергетический обмен. При этой болезни практически исключительно затрагиваются RGB, формирующие зрительный нерв.

Одно из возможных объяснений селективного поражения RGB – их высокая потребность в непрерывной доставке АТФ (аденозинтрифосфата, англ.: ATP). Гистохимические исследования показали повышенное накопление митохондрий в области пластинки cribrosa sclerae, где немиелинизированные нервные волокна выступают из сетчатки, образуя зрительный нерв.

Эта область богата ферментами Na+/K+ATP, что делает локальное нервное ведение чрезвычайно сложным процессом, и может объяснить исключительную уязвимость волокон зрительного нерва. Дефект митохондриального метаболизма приводит к локальному застою аксоплазмы с отеком. В дальнейшем это способствует дегенерации слоя RGB и их аксонов, образующих зрительный нерв.

Вопреки этой теории, фоторецепторы, сохраняющиеся при заболевании, имеют более высокие окислительные потребности, чем RGB. Кроме того, другие митохондриальные заболевания с более тяжелым комплексным расстройством не всегда приводят к развитию . Поэтому возможно, что RGB более чувствительны к незначительным отклонениям окислительно-восстановительного потенциала клеток и образованию радикалов кислорода, чем к дефициту АТФ.

Генетика: как, кому и когда передается болезнь

Митохондриальный шаблон наследования синдрома Лебера

Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера опосредуется мутацией ДНК в митохондриях, которую человек (преимущественно, мужского пола) всегда получает от матери, поскольку только яйцеклетка передает свои митохондрии зарождающемуся эмбриону (митохондрии отцовской спермы не передаются).

Хотя подавляющее большинство пациентов с болезнью Лебера имеют гомоплазматические мутации, 10-15% мутаций – гетероплазматические. За отличия в межиндивидуальных фенотипах может быть ответственна тканеспецифичная сегрегация. Некоторые исследования показывают, что риск для пациентов минимален, если гетероплазма составляет менее 60%. Сыновья матерей, у которых уровни гетероплазмы ≤80%, с меньшей вероятностью будут страдать от болезни.

Обсуждаемый вопрос – появление синдрома Лебера у женщин-носителей мутаций, которые, в зависимости от генетического фона, имеют значительно меньшую пенетрантность, чем мужчины. Некоторые исследования предполагают, что причина дифференцированной пенетрантности – модифицирующий Х-связанный ген, приводящий к проявлению заболевания у женщин только в гомозиготном состоянии. Второй предполагаемый фактор – Х-инактивация «wild-type» Х-хромосомы.

Клиническая картина

Проявления нейропатии Лебера:

внезапное безболезненное поражение обоих глаз;
снижение остроты зрения;
скотомы (темные пятна) в поле зрения;
потеря цветового зрения;
слепота;
у женщин иногда наблюдаются симптомы, похожие на .

Шел 1994 год. В офтальмологическую клинику обратился 40-летний пациент с проблемой внезапной потери зрения на обоих глазах. При составлении анамнеза врачи определили, что изначально произошла потеря зрения на одном глазу, затем – на втором. Постепенная слепота не сопровождалась болью. Врачам пациент сообщил, что его брат (на 2 года младше) также несколько лет назад ослеп на один глаз.

Пациент прошел ряд обследований. Но все выводы были негативными, кроме выявления нарушения сердечного ритма. Также было исключено большинство офтальмологических диагнозов, которые могли бы объяснить безболезненную и быструю потерю зрения.

Так можно характеризовать клинический случай синдрома Лебера.

Диагностика и исследования

Подозрение на болезнь часто определяется окулистом или неврологом на основании анамнеза, оценки подробного осмотра глаз, состоящего из контроля остроты зрения, поля зрения, контрастной, цветовой чувствительности.

Золотой стандарт лабораторной диагностики – молекулярно-генетический анализ распространенных мутаций, проводимый из образцов крови или мазка из слизистых оболочек щек. Это обследование проводится у пациентов с уже развитыми нарушениями зрения в рамках дифференциальной диагностики синдрома Лебера, или у бессимптомных членов семьи, еще не подвергавшихся сложному диагностическому процессу. Но у бессимптомных пациентов молекулярно-генетическое тестирование не может предсказать развитие заболевания.

Для исключения распространенных мутаций целесообразно рассмотреть секвенирование генов мтДНК, кодирующих субъединицы в митохондриях, выделенных из мышечной биопсии.

Современные методы лечения

Лечение болезни Лебера – сложный процесс. Пациент должен отказаться от курения, максимально сократить употребление алкоголя, чтобы не повредить зрительный нерв. В терапии также используются некоторые витаминные и оксидазоснижающие соединения, но их эффект спорный.

До недавнего времени единственным вариантом облегчить течение болезни Лебера был коэнзим Q10, который посредством сукцинатдегидрогеназы обходит нефункциональный митохондриальный комплекс, увеличивая продукцию АТФ путем окислительного фосфорилирования.

Но это вещество обладает высокой липофильностью, и при пероральном введении его проникновение в митохондрии вызывает сомнения. Эффективность коэнзима Q10 никогда не была продемонстрирована в клинических исследованиях.

В последние годы было проведено несколько исследований для тестирования новых лекарственных средств. Предположительно, они положительно влияют на стабилизацию и восстановление зрительных функций. Особенно перспективны аналоги Убихинона с короткой цепью: Идебенон и α-токотриенолхинон (EPI-743), замещающие функцию дисфункционального комплекса.

Последствия и прогноз

Генетическая мутация приводит к нарушению функции зрительного нерва, вызывает нарушения зрения. Эти расстройства проявляются относительно рано – у старших подростков и молодых людей. Поражаются оба глаза, снижается острота зрения, в поле зрения могут появляться глазные капли с темными пятнами, переходящие в постоянное явление. Многие пациенты практически теряют зрение.

Профилактика

Поскольку атрофия зрительного нерва Лебера – это наследственная болезнь, ее профилактика сложная. В превентивных целях целесообразно вовремя лечить проблемы, способные стать причиной расстройства.

Следующий пункт – избегание любых , глазных травм. Важен также здоровый образ жизни, отказ от курения, потребления алкоголя.