Наследственный гемохроматоз - симптомы, диагностика и лечение. Гемохроматоз-генетическое заболевание печени с серьезными осложнениями, лечение и прогноз Заболевание гемохроматоз

Гемохроматозы - группа заболеваний, при которых избыточное всасывание железа, само по себе или в совокупности с парентеральной перегрузкой железом, ведет ко все большему накоплению этого элемента в организме. Железо откладывается в гепатоцитах, сердце, поджелудочной железе, синовиальных оболочках, коже, гипофизе. Накопление железа в клетках повреждает их, вызывая нарушения функций пораженных органов.

Классификация гемохроматозов

Наследственные гемохроматозы

• Наследственный гемохроматоз, обусловленный мутациями генов HFE (гемохроматоз типа 1), HJV(HFE2) и НАМР (гемохроматоз типа 2), TFR2 (гемохроматоз типа 3).
• Гемохроматоз, обусловленный мутациями гена, кодирующего транспортный белок ферропортин.
• Семейная ацерулоплазминемия.
• Атрансферринемия.
• Атаксия Фридрейха.

Приобретенные гемохроматозы

• При рефрактерных анемиях (например, талассемии, наследственный микросфероцитоз, апластическая и сидеро-бластная анемия).
• При хронических заболеваниях печени (алкогольный цирроз, хронические вирусные гепатиты В и С, состояние после портокавального шунтирования).
• Чрезмерное поступление железа в ЖКТ (например, гемохроматоз Банту, прием содержащих железо лекарственных препаратов).
• Поздняя кожная порфирия.
• При талассемии, сидеробластной и гипорегенераторной анемии с ускоренным разрушением кроветворных клеток и частыми переливаниями крови в сочетании с повышенным всасыванием железа в ЖКТ возможно его избыточное накопление.

Если учесть, что одна доза крови для переливания содержит 200 мг железа, то при переливании 4 доз в месяц больной за 2 года получит около 20 г железа - количество, превышающее ограниченную способность ретикулоэндотелиальной системы вывести его из организма.

Парентеральная перегрузка железом

• Множественные переливания крови или эритроцитарной массы.
• Избыточное парентеральное введение препаратов железа. Гемодиализ (редко после появления рекомбинантного эритропоэтина).

Метаболизм железа

Общее содержание железа в организме составляет примерно 4-5 г. Из этого количества 60% приходится на гемоглобин, 10% - на миоглобин, цитохромы, каталазу и пероксидазу; менее 1% приходится на железо, связанное с трансферрином, миоцитах и клетках других органов. Примерно треть этих запасов приходится на печень, главным образом на ферритин, и является внутренним резервом железа, расходуемым при необходимости.

Всасывание железа. Здоровый взрослый в среднем потребляет 10-15 мг железа в сутки. Лишь 10% этого количества всасывается в двенадцатиперстной и проксимальной части тощей кишки. Железо гема, содержащееся в мясе, всасывается в 4 раза лучше, чем неорганическое, входящее в состав овощей и круп. Не существует какого-либо физиологического механизма удаления железа из организма в значимом количестве. Поэтому в норме всасывание железа в кишечнике строго регулируется, чтобы обеспечивать лишь количество, необходимое для покрытия его потерь со слушивающимися клетками эпителия ЖКТ и кожи, а у женщин также с менструальной кровью. В сутки мужчина теряет I мг железа, а женщина 1,5 мг.

Транспорт и хранение железа

Трансферрин относится к бета-глобулинам плазмы; он переносит ионы трехвалентного железа из ЖКТ в ретикулоциты и в ткани для запасания, а из тканей - в костный мозг. Скорость синтеза трансферрина в печени зависит от общего количества железа в организме, а не от уровня гемоглобина. Поэтому пониженное содержание трансферрина при гемохрома-тозе обусловлено увеличением запасов железа. Кроме этого уровень трансферрина снижается при воспалении, неэффективном эритропоэзе и заболеваниях печени. В норме железом насыщено около 30% трансферрина.

Ферритин - это внутриклеточный белок, состоящий из 24 субъединиц, который связывает неорганическое железо. При полном насыщении комплекса железом на долю железа приходится 23%. Ферритин содержится в макрофагах, ретикулоцитах, слизистой кишечника, яичках, почках, сердце, поджелудочной железе, скелетных мышцах и плаценте.

Гемосидерин образуется при расщеплении гема и последующей денатурации и полимеризации ферритина и представляет собой более стабильную форму хранения железа. Высвобождение железа из ферритина и гемосидерина стимулируется венесекцией.

Причины гемохроматоза

В организме здорового человека утилизируется только 10% всего содержащегося в пище железа, и этого количества вполне достаточно, чтобы покрыть ежедневную потребность в этом элементе. Если же человек болен гемохроматозом, то в тканях его организма накапливается слишком много железа - от 50 до 80 г вместо обычных 5-6 г. Высокое содержание железа в клетках печени приводит к поражению этого органа, к образованию рубцов и циррозу.

Это наследственное заболевание, при котором человек наследует аномальный ген от одного из родителей. При наличии в организме только одного гена гемохроматоза количество железа в организме может быть слегка повышено по сравнению с нормой, но это еще не ведет к развитию болезни. Однако если такой человек будет злоупотреблять алкоголем, это может способствовать избыточному накоплению железа и вызвать повреждение тканей.

Патогенез . Гемохроматоз может быть наследственным (первичным) и приобретенным (вторичным, связанным с избыточным поступлением железа, например в результате повторных переливаний крови или повышенного содержания железа в диете). Обычно в организме содержится 3-4 г железа, тогда как при наследственном гемохроматозе количество этого микроэлемента может достигать более 20 г.

В 90 % случаев наследственный гемохроматоз связан с заменой тирозинового остатка на цистеиновый в 282-й позиции гена HFE, расположенного в хромосоме 6 (так называемой мутацией C282Y). Наследование аномалии - аутосомно-рециссивное. Примерно 10 % европейцев - гетерозиготные ее носители, а около 1 % - гомозиготные, у которых возможно развитие заболевания. К счастью, клинически болезнь проявляется не у всех гомозиготных носителей.

Точные механизмы избыточного накопления железа до конца до сих пор непонятны. Предполагают, что в патогенез гемохроматоза вовлечены ослабленная экспрессия гена HLF на поверхности клеток и увеличенное сродство трансферриновых рецепторов к трансферрину. Избыток железа может вызвать оксидантное повреждение клеток и тканей.

У гомозиготных носителей гена наследственного гемохроматоза при употреблении более 60 г алкоголя в день заболеваемость циррозом печени возрастает в 9 раз. Предполагают, что алкоголь усиливает вызванное избытком железа оксидантное повреждение клеток печени.

Железо (Fe) - важнейший элемент, необходимый для синтеза молекул гемоглобина (Нb) в эритроцитах и миоглобина в мышцах. Железо также входит в состав цитохромов и других ферментов. Кроме того, Fe играет важную роль в вирулентности бактерий. Образование комплексов Fe с белками (лактоферрином, сидерокалином, липокалином, некоторыми белками острой фазы) относится к механизмам защиты против патогенных микроорганизмов.

Около 25 % Fe депонируются в комплексе с белками. Белок ферритин находится в клетках слизистой кишечника, печени, костном мозге, эритроцитах, плазме; имеет «карман», который связывает 4500 ионов Fe 3+ на 1 молекулу. Железо ферритина высвобождается легче (приблизительно 600 мг), чем железогемосидерина (250 мг в макрофагах печени и костного мозга).

Дефицит Fe вызывает анемию, а избыток Fe может способствовать окислительному повреждению клеток. Поэтому гомеостаз железа жестко регулируется, включая процессы всасывания, рециркуляции, заполнения или опустошения депо Fe. Основную роль в регуляции этих процессов играет печеночный пептидный гормон гепцидин. Его экспрессия усиливается при избытке Fe и по механизму обратной связи ингибируется при дефиците Fe. В регуляции экспрессии гепцидина участвуют белок HFE, рецептор трансферрина 2-го типа (TFR2), гемоювелин (HJV). Синтез гепцидина повышается при воспалении (стимулируется IL-6) и избытке Fe (стимулируется железом трансферрина); снижается при гипоксии (стимулируется эритропоэз) и дефиците Fe. Активация экспрессии гепцидина происходит под действием матриптазы-2 - сериновой протеазы, связанной с клеточной мембраной, которая расщепляет гемоювелин. Гемохроматоз - заболевание, характеризующееся чрезмерным прогрессирующим накоплением Fe в организме, которое откладывается в клетках паренхимы печени, поджелудочной железы и других органов. У мужчин заболевание встречается в 5-10 раз чаще, чем у женщин. Первичный (идиопатический, наследственный) гемохроматоз развивается наиболее часто (1:500) и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В 80-90 % случаев определяется гомозиготная мутация Cys282Tyr в гене HFE, что приводит к прекращению синтеза интактногогепцидина. 4-5 % пациентов с гемохроматозом гетерозиготы по мутации Cys282Tyr и одновременно гетерозиготы по мутации His63Asp гена HFE (сложные гетерозиготы). Реже гемохроматоз связан с мутацией гена самого гепцидина (тип 2А), гена HJV (тип 2В) или гена TRF2 (тип 3) либо молекулы-мишени гепцидина - транспортного белка ферропортина (тип 4). При каждой мутации в кишечнике всасывается избыточное количество Fe, поскольку отсутствие гепцидина имитирует тяжелый дефицит Fe. Повышается концентрация сывороточного Fe, ферритина и насыщаемость трансферрина. После ранней диагностики избыток Fe (около 25-50 г по сравнению с нормой 2-5 г у здорового человека) можно нормализовать еженедельной сдачей крови в течение 1-2 лет (норма сывороточного ферритина менее 50 мкг/л, процент насыщения трансферрина менее 50 %).

Вторичный гемохроматоз наблюдается при нарушении утилизации Fe (например, повышенное всасывание с неэффективным эритропоэзом при β-талассемии или сидеробластной анемии), заболеваниях печени (например, алкогольный цирроз, портокавальное шунтирование), атрансферринемии, поздней кожной порфирии, а также при избыточном поступлении Fe перорально или парентерально (частые переливания крови, которые служат второй причиной нарушения использования Fe, длительный гемодиализ, инъекции препаратов Fe).

Повышенное накопление Fe (особенно в форме гемосидерина [гемосидероз]) вызывает токсическое поражение клеток. Механизмы повреждающего действия включают: а) опосредованное железом образование свободных радикалов (липидная пероксидация клеточных мембран); б) повреждение ДНК; в) повышенный синтез коллагена, инициированный железом. После того как содержание Fe в печени превысит норму в 20 раз, развивается фиброз печени, переходящий в цирроз. Риск смерти от печеночноклеточного рака повышается в 200 раз. Сидероз вызывает фиброз поджелудочной железы и приводит к повреждению β-клеток, инсулиновой недостаточности и сахарному диабету. Накопление меланина и гемосидерина в коже, особенно на открытых участках тела, вызывает гиперпигментацию («бронзовый диабет»). Сидероз в сердце сопровождается кардиомиопатией, аритмией и сердечной недостаточностью, приводящей к смерти в молодом возрасте. Fe ускоряет метаболизм аскорбиновой кислоты (витамина С); дефицит витамина С способствует развитию повреждений суставов (псевдоподагра).

Причины наследственного гемохроматоза

Избыток железа в плазме вследствие повышенного всасывания в ЖКТ или избыточного парентерального введения приводит к его постепенному накоплению в клетках органов-мишеней, угрожая токсичностью и развитием гемохроматоза.

Сывороточное железо, которое в избытке накапливается в тканях, не связано прочно с трансферрином (не связанное с трансферрином железо). Его содержание возрастает всегда, когда способность трансферрина связывать поступающее из ЖКТ или ретикулоэндотелиальной системы железо становится недостаточной. Часть не связанного с трансферрином железа (так называемое «лабильное железо плазмы») переносится через мембраны клеток нерегулируемым образом, что приводит к избыточному накоплению железа во многих органах. Тяжесть повреждения органа зависит от скорости и величины перегрузки плазмы железом. При перегрузке железом, обусловленной переливаниями крови, и при ювенильных формах гемохроматоза преобладает раннее повреждение тканей < сердца и эндокринных желез. При других, не столь тяжелых формах перегрузки железом обычно поражается печень.

Контроль над тем, чтобы уровень железа в крови оставался в узких физиологических пределах, осуществляют гепатоциты, которые синтезируют и секретируют гепсидин, регулятор гомеостаза железа, кодируемый геном НАМР. Гепсидин поступает в кровоток и взаимодействует с ферропортином, переносчиком железа, который экспрессируется на поверхности макрофагов и клеток кишечника, богатых этим микроэлементом. В результате ферропортин интернализируется и разрушается. Железо в форме ферритина сохраняется в клетке для будущего использования. Сниженное высвобождение железа из запасов уменьшает его уровень в крови до нетоксического, стимулируя тем самым синтез гепсидина; в это же время активность ферропортина постепенно восстанавливается.
Каким образом опосредуется чувствительность гепатоцитов к железу, пока не выяснено. Возможно, роль в передаче сигнала играют продукт гена HFE и рецептор трансферрина 2, участвующие в захвате железа, как опосредованного трансферрином, так и не зависящего от него. Детали этого механизма все еще не вполне ясны, однако оба белка важны для экспрессии гепсидина. Нарушение их функции ведет к недостатку гепсидина и перегрузке тканей железом.

На синтез гепсидина могут отрицательно влиять генетические и приобретенные факторы. Дефицит гепсидина отмечается при делециях генов НАМР, HJV, HFE и TFR2. Несмотря на генетическое разнообразие известных на сегодня наследственных гемохроматозов, все они обусловлены присутствием в крови несвязанного железа вследствие недостатка гепсидина. Помимо генетических факторов синтез и секрецию гепсидина угнетают злоупотребление алкоголем, токсические и вирусные поражения печени (например, гепатит С), острая и хроническая печеночная недостаточность, аутоиммунные забо-левания печени.

Возможна также наследственная или приобретенная «нечувствительность к гепсидину», при которой нарушается взаимодействие между гепсидином и ферропортином. Мутации гена, кодирующего ферропортин, вызывают один из видов гемохроматоза.

Все упомянутые виды перегрузки железом имеют одни и те же основные черты. Сначала возрастает уровень железа в плазме, Что биохимически проявляется повышенным насыщением Трансферрина железом. Железо поступает в клетки органов-мишеней, что проявляется повышением уровня ферритина в сыворотке.

Увеличение концентрации не связанного с трансферрином железа и его захват клетками органов-мишеней приводит к избыточному накоплению железа в тканях с преимущественным отложением в гепатоцитах, что ведет к развитию фиброза и цирроза печени. Все больше экспериментальных данных указывает на то, что железо стимулирует перекисное окисление липидов, возможно, за счет образования свободных радикалов. При этом повреждаются лизосомальные, микросомальные и другие клеточные мембраны, что ведет к гибели клеток. Железо выступает как кофактор пролил-4-гидрокси-лазы и лизилгидроксилазы, двух важнейших ферментов, участвующих в синтезе коллагена, и ряд исследователей полагают, что повышенный уровень железа в тканях способствует избыточному отложению коллагена и развитию фиброза печени. Кроме того, перегрузка железом может повышать экспрессию некоторых генов в гепатоцитах, например кодирующих ферритин и проколлаген.

Железо откладывается и в клетках других органов, что может привести к сердечной недостаточности, сахарному диабету, гипогонадизму и артриту.

Заболеваемость

Распространенность гомозиготной и гетерозиготной форм наследственного гемохроматоза, обусловленного мутациями гена НЕЕ, составляет среди жителей США североевропейского происхождения 1:250 и 1:8-1:10 соответственно. Среди негров и азиатов эта форма гемохроматоза встречается редко. Чаще болеют мужчины (в 5-10 раз). Примерно в 70% случаев первые симптомы заболевания проявляются в возрасте 40- 60 лет. До 20 лет гемохроматоз крайне редко проявляется клинически.

Генетика

Фенотипическое проявление мутаций зависит от влияния многих факторов: количества железа в рационе, приема содержащих железо пищевых добавок, длительного гемодиализа, злоупотребления алкоголем, интенсивности менструаций, количества беременностей, ускоренного эритропоэза.

В 10-15% случаев при симптомах, напоминающих наследственный гемохроматоз, замены цистеина на тирозин в 282-м положении нет.

Среди других причин наследственного гемохроматоза помимо мутаций гена HFE - мутации гена, кодирующего рецептор трансферрина 2 (TFR2)\ генов, кодирующих гемоювелин (HJV) и гепсидин (НАМР) (ювенильный гемохроматоз). Гемохроматоз новорожденных - редкое заболевание, которое, по-видимому, вызывается внутриутробной вирусной инфекцией, приводящей к повышенному захвату железа печенью плода.

Причиной наследственного гемохроматоза может быть также сниженное выведение железа из тканей. У млекопитающих выведение железа из клеток зависит от активности мембранного белка-переносчика железа, ферропортина и церулоплазмина плазмы, который окисляет FeJ+ ДО Fe3+ и помогает связыванию железа с трансферрином. Наследственные или приобретенные факторы, нарушающие функцию этих белков, ведут к перегрузке организма железом. Нарушения доставки железа к трансферрину приводят к его недостаточному насыщению железом. Неэффективное выведение железа из клеток вызывает избыточное его накопление и ведет к повреждению органов.

Гемохроматоз, обусловленный мутациями гена, кодирующего ферропортин, наследуется по аутосомно-доминантномутипу. Описано несколько мутаций гена ферропортина, вызывающих гемохроматоз, втом числе замена аланина на аспартат в 77-м положении. Заболевание проявляется постепенным накоплением железа в ретикулоэндотелиальных клетках селезенки и печени. При этом неуклонно возрастает содержание ферритина в сыворотке, развивается умеренная анемия и относительно легкое поражение внутренних органов. Этот тип гемохроматоза встречается во всех регионах мира и во всех этнических группах. На сегодня описано 32 семьи с мутациями гена ферропортина, вызывающими нарушение кругооборота железа в организме, особенно макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, которые в норме в больших количествах поглощают и высвобождают железо из отживших эритроцитов.

Гипо- или ацерулоплазминемия - аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется накоплением железа в головном мозге и во внутренних органах, в том числе в печени и поджелудочной железе. Его причиной являются мутации гена церулоплазмина, который играет важную роль в обмене железа в головном мозге. Вследствие сниженного выведения железа из клеток часто наблюдаются железодефицитная анемия, неврологические нарушения, дегенерация сетчатки и сахарный диабет.

Патофизиология наследственного гемохроматоза, вызванного мутациями гена HFE

Открытие связи между геном HFE и гемохро-матозом послужило стимулом для изучения его роли в нарушении обмена железа. Помимо того что при гемохроматозе, вызванном мутациями гена HFE, снижена экспрессия гепсидина, белок HFE обнаруживается в энтероцитах крипт двенадцатиперстной кишки, где он связан с β 2 -микроглобулином и рецепторами трансферрина. Есть предположения, что белок HFE облегчает опосредованный рецепторами трансферрина захват железа клетками крипт, а продукт мутантного гена HFE этой способностью не обладает, что приводит к относительному дефициту железа в клетках крипт. В свою очередь, это может увеличивать экспрессию белка DMT1 - переносчика двухвалентных катионов, который отвечает за всасывание железа в двенадцатиперстной кишке.

Симптомы и признаки гемохроматоза

При этой болезни отмечаются утомляемость, пигментация кожи, увеличение печени, снижение сексуальной активности и выпадение волос на теле. Кроме того, у больных часто развивается диабет. Заболевание обычно возникает в зрелом возрасте между 40 и 60 годами, при этом чаще им страдают мужчины, потому что женщины регулярно теряют железо во время менструаций. У женщин же заболевание развивается после наступления менопаузы, или если менструации очень скудные.

Могут наблюдаться артриты мелких суставов конечностей, поражения сердца с нарушением ритма и прогрессирующей застойной сердечной недостаточностью.

Клиническая картина. При наследственном гемохроматозе на ранней стадии заболевания возможны сонливость, похудание, потемнение кожи, сердечная недостаточность, снижение полового влечения, боль в животе и суставах, симптомы сахарного диабета. Наиболее выраженными физикальными признаками являются гепатомегалия, пигментация кожи, атрофия яичек, выпадение волос на теле и артропатии. Симптомы гемохроматоза, обусловленного переливаниями крови при хронических анемиях, проявляются в молодом возрасте. У типичного больного талассемией, которому более 100 раз переливали кровь, отмечается задержка роста и полового созревания в подростковом возрасте, а также фиброз печени. Многие больные умирают в молодом возрасте от поражения сердца.

Печень при наследственных гемохроматозах поражается первой - при наличии симптомов гемохроматоза гепатомегалию выявляют у 95% больных. Однако гепатомегалия может наблюдаться и в отсутствие симптомов при нормальных биохимических показателях функции печени. Зачастую при гемохроматозе активностьАлАТ и АсАТ в норме или повышена лишь незначительно, даже при циррозе печени. Это связано с относительной сохранностью гепатоцитов на всех стадиях заболевания. Часто наблюдаются покраснение ладоней, сосудистые звездочки, выпадение волос на теле и гинекомастия. Симптомы портальной гипертензии встречаются реже, чем при алкогольном циррозе. Примерно у 30% больных с циррозом развивается печеночноклеточный рак. Повышенный риск развития печеночноклеточного рака может объясняться тем, что хроническая перегрузка гепатоцитов железом приводит к повреждению их ДНК.

Пигментация кожи на ранних стадиях заболевания может отсутствовать, но позднее развивается у большинства больных. Темный металлический оттенок кожи обусловлен отложениями меланина в дерме. Кроме этого в коже, особенно вокруг потовых желез, откладывается железо. Пигментация сильнее выражена на лице, шее, наружных поверхностях предплечий, тыльных поверхностях кистей, голенях и стопах, половых органах и в области рубцов. У Ю-15% больных наблюдается гиперпигментация слизистой рта. Кожа обычно атрофичная и сухая.

Эндокринные нарушения

1. Сахарный диабет на поздних стадиях заболевания развивается у 30-60% больных. К факторам риска относятся наличие сахарного диабета у ближайших родственников, наличие цирроза печени и непосредственное повреждение бета-клеток поджелудочной железы, вызванное отложением железа. Возможны осложнения сахарного диабета: ретино-, нефро- и нейропатия. Экзокринная часть поджелудочной железы при наследственных гемохроматозах не поражается.
2. Снижение полового влечения и атрофия яичек. Часто наблюдается гипогонадизм, который, скорее всего, обусловлен поражением гипофиза или гипоталамуса с нарушением секреции гонадотропных гормонов. Снижению половой функции способствуют поражение печени, прием алкоголя и другие факторы.
3. Другие эндокринные нарушения (надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз и гипопаратиреоз) встречаются реже.

Артропатией страдают примерно 20% больных. Артропатии чаще развиваются у больных старше 40 лет и могут быть первым проявлением гемохроматоза.

1. Деформирующий остеоартроз пястно-фаланговых и проксимальных межфаланговых суставов рук, а позднее коленных, тазобедренных, лучезапястных и плечевых суставов встречается чаще всего.
2. Псевдоподагра (хондрокальциноз) наблюдается примерно у половины больных с артропатиями. Чаще всего поражаются коленные суставы, иногда также лучезапястные и пястно-фаланговые.
3. Патогенез деформирующего остеоартроза неизвестен. Отложение железа в синовиальных клетках может предрасполагать к накоплению пирофосфата кальция.

Поражение сердца . Сердце диффузно увеличено. Так как железо откладывается и в проводящей системе сердца, возможны аритмии, в частности тахиаритмии, нарушения проводимости и снижение амплитуды зубцов на ЭКГ.

Инфекционные осложнения. У больных гемохроматозами повышен риск тяжелых бактериальных инфекций, особенно вызванных Yersinia enterocolitica. Yersinia pseudotuberculosis, Vibrio vulnificus, Neisseria ssp., грамотрицательными энтеробактериями, Staphylococcus aureus и Listeria monocytogenes. Описаны случаи сепсиса, менингита, энтероколита, перитонита и абсцессов брюшной полости. Риск этих инфекций повышается при употреблении в пищу сырых морепродуктов, поэтому их следует избегать. Предполагают, что повышенная доступность железа повышает уязвимость организма к инфекциям, поскольку железо необходимо большинству бактерий для роста.

Осложнения . Если избыток железа откладывается в сердечной мышце, это может привести к сердечной недостаточности. При развитии сахарного диабета возможны такие осложнения, как поражение почек, сосудов, сетчатки глаза и нервных волокон. В 35% случаев может возникнуть первичный рак печени.

Диагностика гемохроматоза

Подозрение на гемохроматоз возникает в том случае, если анализы показывают очень высокий уровень железа в крови. Для подтверждения диагноза определяют содержание железа в ткани печени, для чего делается биопсия печени. Необходимо также обследование и близких родственников больного - отца, матери, братьев и сестер.

Исход болезни зависит от своевременной диагностики и проведения соответствующего лечения. Если человек унаследовал ген, который вызывает гемохроматоз, лечение нужно начать как можно раньше, пока печень еще не повреждена. В случаях, когда диагноз был поставлен до развития цирроза, при соблюдении всех врачебных рекомендаций возможен благоприятный прогноз заболевания.

Диагноз основывается на учете меланодермии (серовато-коричневого цвета), гепатомегалии, гиперферремии (более 40 мкм/л), гиперферритинемии (более 300 мкг/л), поражении миокарда, артропатии. Уточняется гистологическим исследованием биоптатов печени с окраской на железо (отложение железа в гепатоцитах и купферовских клетках).

Лечение гемохроматоза

Одним из методов, помогающих избавить организм от избытка железа, является кровопускание. У больного берут по 500 мл крови каждую неделю до тех пор, пока анализы крови (содержание в ней гемоглобина) не покажут, что уровень железа снизился. Иногда проводят повторную биопсию печени, чтобы проверить, насколько уменьшилось содержание железа в ее ткани.

Другой метод, который успешно применяется для лечения гемохроматоза, - медикаментозная терапия дефероксамином. При введении в организм препарат образует комплексное соединение с железом и способствует его удалению из организма. Вводят это средство внутримышечно или внутривенно (капельно). Во время лечения необходимо контролировать выделение железа с мочой.

Лечение наследственных гемохроматозов сводится к удалению избыточного железа и устранению функциональной недостаточности пораженных органов (сердца, печени), а также лечению сахарного диабета.

Кровопускания - наилучший способ удаления железа; в 500 мл крови содержится 250 мг железа.

Комплексобразующие средства , например дефероксамин, выводят лишь 10-20 мг железа в сутки. Их применяют при анемии, гипопротеинемии и тяжелых заболеваниях сердца, когда кровопускания противопоказаны, но достичь отрицательного баланса железа в организме этим методом трудно. При рефрактерных анемиях, если лечение начато рано, оно может значительно снизить риск поражения сердца, стимулировать половое созревание и улучшить общий прогноз. Подкожные инфузии дефероксамина на ночь способствуют выведению железа в виде комплексных соединений с мочой, а также, вероятно, с желчью и далее с калом. Рекомендуемая доза - 40-80 мг/кг/сут. Если суточная доза превышает 50 мг/кг, возрастает вероятность аллергических реакций, а также осложнений со стороны зрения и слуха, включая ухудшение сумеречного зрения, нарушение полей зрения, необратимые изменения пигментации сетчатки, нейропатию зрительного нерва, глухоту. Кроме того, дефероксамин способствует развитию инфекционных осложнений, включая сепсис, вызванный грамотрицательными бактериями, и абсцессы. В данном случае он действует как сидерофор, поставляя железо бактериям, которые используют его для своего роста. Сейчас разрабатываются комплексобразуюшие препараты, предназначенные для приема внутрь, в том числе на основе β-гидроксипиридина.

Несмотря на то что дефицит аскорбиновой кислоты обостряет последствия перегрузки организма железом, ее применение при гемохроматозах противопоказано. Описаны случаи внезапной смерти у больных, получавших комплексобразуюшие средства в сочетании с аскорбиновой кислотой. Причиной может быть резкое поступление железа из ретикулоэндотелиальных клеток в миокардиоциты или же повреждение клеточных мембран вследствие усиленного перекисного окисления липидов.

Прогноз . При регулярных кровопусканиях уменьшаются размеры печени и селезенки, снижается гиперпигментация кожи, нормализуется активность аминотрансфераз, восстанавливается толерантность к глюкозе, купируются симптомы сердечной недостаточности. На гипогонадизм, артропатии и портальную гипертензию удаление железа из организма влияния не оказывает. Выраженность фиброза печени может снизиться, но цирроз уже необратим. Печеночноклеточный рак, несмотря на терапию, направленную на выведение железа из организма, развивается у трети больных наследственными ге-мохроматозами с циррозом печени. Если лечение начато, пока цирроза еще нет, этого осложнения обычно удается избежать. Печеночноклеточный рак при гемохроматозе чаще всего мультицентрический и потому неоперабельный; сывороточный уровень альфа-фетопротеина повышен лишь у 30- 40% больных.

Трансплантация печени - метод выбора в тех случаях, когда гемохроматоз выявлен поздно (т. е. при наличии декомпенсированного цирроза). Больных тщательно обследуют на предмет поражения сердца, аритмий, дисфункции левого желудочка, а также для исключения печеночноклеточного рака. Выживаемость больных после трансплантации печени хуже, чем при других заболеваниях печени. Скорее всего, это связано с нераспознанным поражением сердца и повышенным риском инфекционных осложнений у больных гемохроматозами. Рецидивов гемохроматоза в пересаженной печени обычно не бывает.

Ранняя диагностика наследственного гемохроматоза у членов семьи и своевременное лечение чрезвычайно важны, поскольку позволяют предотвратить необратимое поражение органов-мишеней, развитие цирроза и печеночноклеточного рака. Обследование родственников больного наследственным гемохроматозом основано на следующих принципах.

После выявления заболевания у одного члена семьи всем родственникам первой степени рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Если больной молод и имеет детей, начинают с выявления возможных мутаций гена HFE у второго супруга - это позволит предсказать генотип детей. Если у второго супруга выявлена какая-либо мутация, обследование должны пройти также дети. При наличии у взрослых родственников больного замены цистеина на тирозин в 282-м положении в гомозиготе либо смешанной гетерозиготности определяют сывороточную концентрацию железа, уровни ферритина и трансферрина. Если уровни ферритина или трансферрина повышены, показаны лечебные кровопускания При нормальной активности АлАТ и АсАТ и уровне ферритина < 1000 мкг/л в биопсии печени необходимости нет.

• Что такое Гемохроматоз
• Что провоцирует Гемохроматоз
• Симптомы Гемохроматоза
• Диагностика Гемохроматоза
• Лечение Гемохроматоза
• К каким докторам следует обращаться если у Вас Гемохроматоз

Что такое Гемохроматоз

Первичный гемохроматоз (ПГХ) - это аутосомно-рецессивное, HLA-ассоциированное заболевание, обусловленное генетическим дефектом, характеризующимся нарушением обмена веществ, при котором наблюдается усиленное всасывание железа в желудочно-кишечном тракте.

Что провоцирует Гемохроматоз

Впервые заболевание было описано М. Troisier в 1871 г. как симптомокомплекс, характеризующийся сахарным диабетом, пигментацией кожи, циррозом печени, связанным с накоплением железа в организме. В 1889 г. Reclinghausen ввел термин «гемохроматоз», отражающий одну из особенностей болезни: необычную окраску кожи и внутренних органов. Было установлено, что железо вначале накапливается в паренхиматозных клетках печени, а затем может откладываться и в других органах (поджелудочной железе, сердце, суставах, гипофизе).

Распространенность. Популяционно-генетические исследования изменили представление о ПГХ как о редком заболевании. Распространенность гена ПГХ составляет 0,03-0,07 % - так, до недавнего времени наблюдалось 3-8 случаев на 100 тыс. населения. Среди белого населения частота гомозиготности составляет 0,3 %, частота гетерозиготного носительства 8-10 %. В связи с улучшением диагностики отмечается рост заболеваемости. Частота заболеваемости среди жителей европейского сообщества составляет в среднем 1: 300. По данным ВОЗ 10 % населения имеют предрасположенность к гемохроматозу. Мужчины болеют приблизительно в 10 раз чаще, чем женщины.

Патогенез (что происходит?) во время Гемохроматоза

В норме в организме содержится около 4 г железа, из них г в составе гемоглобина, миоглобина, каталазы и других дыхатель-bix пигментов или ферментов. Запасы железа составляют 0,5 г, из них часть находятся в печени, но при гистологическом исследовании на железо обычными методами они не видны. В норме дневной рацион человека содержит около 10-20 мг железа (90 % в свободном стоянии, 10 % в соединении с гемом), из которых всасывается 1-1,5 мг.

Количество всосавшегося железа зависит от его запасов в организме: чем выше потребность, тем больше железа всасывается. Всасывание происходит главным образом в верхних отделах тонкой кишки и является активным процессом, при котором железо может переноситься далее против градиента концентрации. Однако механизмы переноса неизвестны.

В клетках слизистой оболочки кишки железо находится в цитозоле. Некоторая его часть связывается и хранится в виде ферритина который впоследствии либо используется, либо теряется в результате слущивания эпителиальных клеток. Часть железа, предназначенная для метаболизма в других тканях, переносится через базолатеральную мембрану клетки и связывается с трансферрином, основным транспортным белком железа в крови. В клетках железо откладывается в виде ферритина - комплекса белка апоферритина с железом. Скопления распавшихся молекул ферритина представляют собой гемосидерин. Приблизительно треть запасов железа в организме находится в виде гемосидерина, количество которого увеличивается при заболеваниях, связанных с избыточным накоплением железа.

При гемохроматозе всасывание железа в пищеварительном тракте увеличивается до 3,0-4,0 мг. Таким образом, в течение 1 года его избыточное количество, откладывающееся в клетках печени, поджелудочной железы, сердца и других органах и тканях, составляет примерно 1 г. В конечном итоге внутри- и внеклеточные пулы организма становятся перенасыщенными железом, что позволяет свободному железу вступать в токсические внутриклеточные реакции. Являясь сильным окислительно-восстановительным веществом, железо создает свободные гидроксильные радикалы, которые, в свою очередь, разрушают макромолекулы липидов, белков и ДНК.

Повышенное накопление железа в печени характеризуется:

• Фиброзом и циррозом печени с первоначальным преимущественным накоплением железа в паренхиматозных клетках, в меньшей степени - в звездчатых ретикулоэндотелиоцитах.
• Отложением железа в других органах, включая поджелудочную железу, сердце, гипофиз.
• Повышенным поглощением железа, что ведет к его адсорбции и накоплению.

Заболевание связано с так называемыми миссенс-мутациями, т. е. мутациями, вызывающими изменение смысла кодона и приводящими к остановке биосинтеза белка.

Генетическая природа ПГХ подтверждена М. Simon и соавт. в 1976 г., выявившими у представителей европейской популяции тесную ассоциацию заболевания с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости. Для клинической экспрессии необходимо наличие у больного двух аллелей ПГХ (гомозиготность). Присутствие одного общего с больным HLA-гаплотипа указывает на гетерозиготное носительство аллели ПГХ. У таких лиц могут обнаруживаться косвенные признаки, указывающие на повышенное содержание железа в организме, и отсутствие клинически значимых симптомов. Гетерозиготное носительство гена преобладает над гомозиготным. В случае если оба родителя являются гетерозиготами, возможен псевдодоминантный тип наследования. У гетерозигот абсорбция железа обычно несколько повышена, выявляется небольшое увеличение железа в сыворотке крови, однако опасной для жизни перегрузки микроэлементом не наблюдается. В то же время если гетерозиготы страдают другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа, то возможно появление клинико-морфологических признаков патологического процесса.

Тесная связь заболевания с HLA-антигенами позволила локализовать ген, ответственный за ПГХ, расположенный на коротком плече хромосомы 6, вблизи локуса А системы HLA и связанный с аллелем A3 и гаплотипами A3 В7 или A3 В14. Данный факт послужил основанием для исследований, направленных на его идентификацию.

Наследственный гемохроматоз первоначально считался простым моногенным заболеванием. В настоящее время по генному дефекту и клинической картине выделяют 4 формы ПГХ:

• классический аутосомно-рецессивный HFE-1;
• ювенильный HFE-2;
• HFE-3, связанный с мутацией в трансферриновом рецепторе 2-го типа;
• аутосомно-доминантный гемохроматоз HFE-4.

Идентификация гена HFE (ассоциированного с развитием гемохрома-тоза) явилась важным моментом в понимании сущности заболевания. Ген HFE кодирует структуру протеина, состоящего из 343 аминокислот, строение которого сходно с молекулой системы МНС класса I. лиц, страдающих гемохроматозом, выявлены мутации в этом гене. Носители аллеля C282Y в гомозиготном состоянии среди этнических русских насчитывается не менее 1 на 1000 человек. О роли HFE в метаболизме железа свидетельствует взаимодействие HFE с рецептором трансферрина (TfR). Ассоциация HFE с TfR снижает сродство этого рецептора к трансферрину, связанному с железом. При мутации С282У HFE вообще не способен связываться с TfR, а при мутации H63D аффинность к TfR снижается в меньшей степени. Трехмерная структура HFE была исследована при помощи рентгеновской кристаллографии, что дало повод установить характер взаимодействия между HFE и легкой цепью 2т, а также определить локализацию мутаций, характерных для гемохроматоза.

Мутация С282У приводит к разрыву дисульфидной связи в домене, имеющем важное значение в формировании правильной пространственной структуры белка и его связывания с 2т. Наибольшее количество белка HFE вырабатывается в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме роль белка HFE в крип-тонных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином. У здорового человека повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TfR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушить TfR-опосредованный захват железа криптальными клетками и, таким образом, формировать ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме.

Из-за снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1, в результате чего усиливается захват железа. Основным звеном патогенеза является генетический дефект ферментных систем, регулирующих всасывание железа в кишечнике при нормальном поступлении его с пищей. Доказана генетическая связь с системой HLA-A. Исследование неравновесности сцепления с использованием этих маркеров показало связь гемохроматоза с Аз, В7, Bt4, D6 Siosh D6 S126O.

Дальнейшие исследования в этом направлении и анализ гаплотипов позволяют считать, что ген расположен между D6 S2238 и D6 S2241. Предполагаемый ген гемохроматоза гомологичен HLA, и мутация, по-видимому, затрагивает функционально важную область. Ген, контролирующий содержание железа в организме, расположен локусе A3HLA в 6-й хромосоме. Данный ген кодирует структуру белка, взаимодействующего с рецептором трансферрина и снижающего сродство рецептора к комплексу трансферринжелезо. Таким образом, мутация HFE-гена нарушает трансферрин-опосредованный захват железа энтероцитами двенадцатиперстной кишки, вследствие чего формируется ложный сигнал о наличии низкого содержания железа в организме, что, со своей стороны, приводит к повышенной выработке железосвязывающего белка DCT-1 в ворсинках энтероцитов и как следствие - к повышенному захвату железа.

Потенциальная токсичность объясняется его способностью как металла с переменной валентностью запускать ценные свободнорадикальные реакции, приводящие к токсическому повреждению органелл и генетических структур клетки, повышенному синтезу коллагена и развитию опухолей. У гетерозигот выявляют небольшое повышение уровня железа в сыворотке крови, но не обнаруживают избыточного накопления железа или повреждения тканей.

Однако это может произойти, если гетерозиготы страдают и другими заболеваниями, сопровождающимися нарушениями обмена железа.

Вторичный гемохроматоз чаще развивается на фоне заболеваний крови, поздней кожной порфирии, частых гемотрансфузий, приема железосодержащих препаратов.

Симптомы Гемохроматоза

Особенности клинических проявлений:

Клинические проявления заболевания развиваются после наступления зрелого возраста, когда запасы железа в организме достигают 20-40 г и более.

В развитии заболевания различают три стадии:

• без наличия перегрузки железом при генетической предрасположенности;
• перегрузка железом без клинических проявлений;
• стадия клинических проявлений.

Начало болезни постепенное. В начальной стадии на протяжении ряда лет преобладают жалобы на выраженную слабость, утомляемость, похудение, снижение половой функции у мужчин. Часто отмечается боль в правом подреберье, суставах в связи с хондрокальцинозом крупных суставов, сухость и атрофические изменения кожи, яичек.

Развернутая стадия заболевания характеризуется классической триадой. пигментацией кожи, слизистых оболочек, циррозом печени и диабетом.

Пигментация - один из частых и ранних симптомов гемохроматоза. Ее выраженность зависит от давности процесса. Бронзовый, дымчатый оттенок кожи более виден на открытых частях тела (лице, шее, РУКах), на ранее пигментированных местах, в подмышечных впадинах, на половых органах.

У большинства пациентов железо в первую очередь откладывается в печени. Увеличение печени наблюдается почти у всех больных. Консистенция печени плотная, поверхность гладкая, в ряде случаев отдается ее болезненность при пальпации. Спленомегалия выявляйся у 25-50 % больных. Внепеченочные знаки встречаются редко Парный диабет наблюдается у 80 % больных. Часто он инсулин-зависимый.

Наблюдаются эндокринные расстройства в виде гипофункции гипофиза, эпифиза, надпочечников, щитовидной железы (1/3 больных) половых желез. Различные виды эндокринопатий встречаются более чем у 80 % больных. Самой частой формой патологии является сахарный диабет.

Отложение железа в сердце при ПГХ наблюдается в 90-100 % случаев, однако клинические проявления поражения сердца обнаруживаются лишь у 25-35 % больных. Кардиомиопатия сопровождается увеличением размеров сердца, нарушениями ритма, постепенным развитием рефрактерной сердечной недостаточности.

Возможно сочетание гемохроматоза с артропатией, хондрокальцинозом, остеопорозом с кальциурией, нервно-психическими расстройствами, туберкулезом, поздней кожной порфирией.

Выделяют латентный (включающий больных с генетической предрасположенностью и минимальной перегрузкой железом), с выраженными клиническими проявлениями, и терминальный гемохроматоз. Чаще встречаются гепатопатическая, кардиопатическая, эндокринологическая формы: соответственно, медленно прогрессирующая, быстро-прогрессирующая и форма с молниеносным течением.

Латентная стадия ПГХ наблюдается у 30-40 % больных, что выявляется в ходе семейно-генетического обследования родственников пациентов или при популяционном скрининге. У части указанных лиц старшей возрастной группы имеются минимальная симптоматика в виде незначительной слабости, повышенной утомляемости, чувства тяжести в правом подреберье, пигментации кожных покровов на открытых участках тела, снижения либидо, незначительной гепатомегалии.

Стадия развернутых клинических проявлений характеризуется наличием астеновегетативного синдрома, абдоминальной боли, иногда довольно интенсивной, артралгий, снижением либидо и потенции у 50 % мужчин и аменореей у 40 % женщин. Кроме того, могут наблюдаться потеря массы тела, кардиалгии и сердцебиение. При объективном обследовании выявляются гепатомегалия, меланодермия, нарушение функции поджелудочной железы (инсулинзависимый сахарный диабет).

В терминальной стадии ПГХ наблюдаются признаки декомпенсации органов и систем в виде формирования портальной гипертензйй, развития печеночно-клеточной, а также право- и левожелудочковой сердечной недостаточности, диабетической комы, истощения. Причинами смерти таких больных, как правило, являются кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, печеночно-клеточная и сердечная недостаточность, асептический перитонит, диабетическая кома.

У таких пациентов существует предрасположенность к развитию опухолевого процесса (риск его развития у лиц старше 55 лет повышается в 13 раз по сравнению с общей популяцией).

Ювенильный гемохроматоз - редкая форма заболевания, возникает в молодом возрасте (15-30 лет) и характеризуется выраженной перегрузкой железом, сопровождающейся симптоматикой поражения печени и сердца.

Диагностика Гемохроматоза

Особенности диагностики:

Диагностика основывается на множественных органных поражениях, случаях заболевания у нескольких членов одной семьи, повышенном содержании железа, экскреции железа с мочой, высокой концентрации трансферрина, ферритина в сыворотке крови. Диагноз вероятен при сочетании с сахарным диабетом, кардиомиопатией, гипогонадизмом и типичной кожной пигментацией. Лабораторными критериями служат гиперферремия, повышение индекса насыщения трансферрина (более 45 %). Резко увеличиваются уровень ферритина в сыворотке крови, экскреция железа с мочой (десфераловая проба). После внутримышечного введения 0,5 г десферала выделение железа возрастает до 10 мг/сут (при норме 1,5 мг/сут), коэффициент НТЖ (железо/ОЖСС) повышается. С внедрением в практику генетического тестирования увеличилось количество лиц с наличием гемохроматоза без клинических признаков перегрузки железом. Проводят исследование на наличие мутаций C282Y/H63D в группе риска по развитию перегрузки железом. Если пациент является гомозиготным носителем C282Y/H63D, диагноз наследственного гемохроматоза может считаться установленным.

Среди неинвазивных методов исследования депонирование микроэлемента в печени может быть определено с помощью МРТ. В основе метода лежит снижение интенсивности сигнала печени, перегруженной железом. При этом степень снижения интенсивности сигнала пропорциональна запасам железа. Метод позволяет определить избыточное отложение железа в поджелудочной железе, сердце и других органах.

При биопсии печени наблюдается обильное отложение железа, дающего положительную реакцию Перлса. При спектрофотометрическом исследовании содержание железа составляет свыше 1,5 % от сухой массы печени. Важное значение придается количественному измерению уровня железа в биоптатах печени методом атомно-абсорбционной спектрометрии с последующим исчислением печеночного индекса железа. Индекс представляет соотношение концентрации железа в печени (в мкмоль/г сухого веса) возрасту больного (в годах). При ПГХ уже на ранних стадиях этот показатель равен или превышает 1,9-2,0 и не достигает указанной величины при других состояниях, характеризующихся гемосидерозом печени.

В латентной стадии заболевания функциональные пробы печени практически не изменяются, а по данным гистологического исследования, наблюдаются гемосидероз 4-й степени, фиброз портальных трактов без выраженных признаков воспалительной инфильтрации.

На стадии развернутых клинических проявлений гистологические изменения печени обычно соответствуют пигментному септальному или мелкоузловому циррозу с массивными депозитами гемосидерина в гепатоцитах и менее значительными в макрофагах, эпителии желчных протоков.

При гистологическом исследовании в терминальной стадии заболевания выявляется картина генерализованного гемосидероза с поражением печени (по типу моно- и мультилобулярного цирроза), сердца, поджелудочной, щитовидной, слюнных и потовых желез, надпочечников, гипофиза и других органов.

Перегрузка железом наблюдается при ряде врожденных или приобретенных состояний с которыми необходимо дифференцировать ПГХ.

Классификация и причины развития состояния перегрузки железом:

• Семейные или врожденные формы гемохроматоза:
  • Врожденный HFE-ассоциированный гемохроматоз:
    • гомозиготность по C282Y;
    • смешанная гетерозиготность по C282Y/H63D.
  • врожденный HFE-неассоциированный гемохроматоз.
  • Ювенильный гемохроматоз.
  • Перегрузка железом у новорожденных.
  • Аутосомно-доминантный гемохроматоз.
• Приобретенная перегрузка железом:
  • Гематологические заболевания:
    • анемии на фоне перегрузки железом;
    • большая талассемия;
    • сидеробластная анемия;
    • хронические гемолитические анемии.
• Хронические заболевания печени:
  • гепатит С;
  • алкогольная болезнь печени;
  • неалкогольный стеатогепатит.

Заболевание необходимо также дифференцировать с патологией крови (талассемия, сидеробластная анемия, наследственная атрансферри-немия, микроцитарная анемия, поздняя кожная порфирия), заболеваниями печени (алкогольное поражение печени, хронический вирусный гепатит, неалкогольный стеатогепатит).

Лечение Гемохроматоза

Особенности лечения гемохроматоза:

Показана диета, богатая белками, без продуктов, содержащих железо.

Наиболее доступным способом удаления избытка железа из организма являются кровопускания. Обычно удаляется 300-500 мл крови с частотой 1-2 раза в неделю. Число кровопусканий рассчитывается в зависимости от уровня гемоглобина, гематокрита крови, ферритина, величины избытка железа. При этом учитывается, что в 500 мл крови содержится 200-250 мг железа, главным образом в составе гемоглобина эритроцитов. Кровопускания продолжают до развития у больного анемии легкой степени. Модификацией данной экстракорпоральной методики является цитаферез (ЦА) (удаление клеточной части крови с возвратом аутоплазмы в замкнутом контуре). Кроме механического удаления форменных элементов крови, ЦА обладает детоксикационным действием и способствует уменьшению выраженности дегенеративно-воспалительных процессов. Каждому больному проводится 8-10 сеансов ЦА с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию с использованием ЦА или гемоэксфузий в количестве 2-3 сеансов в течение 3 мес.

Медикаментозное лечение основано на использовании дефероксамина (десферал, десферин) по 10 мл 10 % раствора внутримышечно или внутривенно капельно. Препарат обладает высокой специфической активностью к ионам Fe3+. При этом 500 мг десферала способны Удалить из организма 42,5 мг железа. Длительность курса составляет 20-40 дней. Одновременно проводят лечение цирроза, сахарного диабета и сердечной недостаточности. Часто наблюдаемый анемический синдром у больных ПГХ при наличии избыточного содержания железа в ткани печени ограничивает применение эфферентной терапии. В нашей клинике разработана схема применения рекомбинантного эритропоэтина на фоне ЦА. Препарат способствует повышенной утилизации железа из депо организма, за счет чего происходит снижение общих запасов микроэлемента, повышение уровня гемоглобина. Реомбинантный эритропоэтин вводится в дозе 25 мкг/кг массы тела на фоне сеансов ЦА, проводимых 2 раза в неделю в течение 10-15 нед.

Прогноз:

Прогноз определяется степенью и длительностью перегрузок.

Течение болезни длительное, особенно у пожилых людей. Своевременная терапия продлевает жизнь на несколько десятилетий. Выживаемость в течение 5 лет у леченых больных в 2,5-3 раза выше, чем у нелеченых. Риск развития ГЦК у больных ПГХ при наличии цирроза печени увеличивается в 200 раз. Наиболее часто смерть наступает вследствие печеночной недостаточности.

16351 0

Наследственный гемохроматоз – это генетическое заболевание, при котором в организме человека накапливается железо. Это довольно частое наследственное заболевание среди европейцев. По данным американских экспертов, наследственным гемохроматозом страдает 1 из 240-300 жителей региона.

Больные гемохроматозом могут не иметь никаких жалоб, а продолжительность их жизни может не отличаться от таковой у здоровых людей. У других же больных развиваются тяжелые симптомы перегрузки железом, включая сексуальную дисфункцию, сердечную недостаточность, боли в суставах, цирроз печени, сахарный диабет, общую слабость и потемнение кожи.

Нормальное содержание железа в организме должно составлять от 3 до 4 граммов. Общее количество железа в теле регулируется особыми механизмами всасывания. Наш организм ежедневно теряет около 1 миллиграмма железа с потом и отмершими клетками кожи и кишечника. Женщины теряют в среднем на 1 миллиграмм больше за счет менструаций. Кишечник здорового взрослого человека ежедневно компенсирует эту потерю, усваивая железо из пищи. Когда человек теряет много железа с кровью, усвоение его в кишечнике усиливается. В норме поддерживается баланс, поэтому больших отложений железа в организме не бывает.

У людей с наследственным гемохроматозом ежедневная абсорбция железа из кишечника больше той нормы, которая нужна организму. А так как человеческое тело не может быстро выделять железо, то это приводит к накоплению и отложению железа в органах и тканях. При наследственном гемохроматозе к 40-50 годам в организме больного накапливается до 20 граммов железа – в пять раз больше нормы!

Избыток железа откладывается в суставах, печени, яичках, сердце, что приводит к повреждению этих органов и вызывает симптомы гемохроматоза. У женщин железо может накапливаться медленнее, потому что они испытывают потери железа во время месячных, беременности и лактации. Таким образом, у женщин симптомы поражения органов развиваются в среднем на 10 лет позднее, чем у мужчин.

Наследственная природа гемохроматоза

Человеческое тело состоит из триллионов клеток. Внутри каждой клетки имеется ядро, содержащее наш генетический материал – хромосомы. У каждого человека есть 23 пары хромосом – всего 46 хромосом. Этот материал мы наследуем от обоих наших родителей. Хромосомы содержат ДНК, которые кодируют все наши обменные процессы, внешний облик, рост, цвет глаз и волос, интеллект и другие особенности. Дефекты в ДНК, называемые мутациями, могут приводить к болезни, причем они «запоминаются» на уровне молекул и передаются новым поколениям – в этом и заключается природа генетических болезней.

Существует два основных типа мутаций, связанных с наследственным гемохроматозом – C282Y и H63D. Числа 282 и 63 обозначают расположение дефектов в HFE-гене, которой находится в 6-й хромосоме.

Люди, которые наследуют две мутации C282Y от каждого из родителей, имеют очень высокий шанс развития гемохроматоза. По сути, такие люди составляют 95% всех больных наследственным гемохроматозом. Пациенты, которые унаследовали одну мутацию C282Y от одного родителя и одну мутацию H63D от другого родителя, составляют еще 3% больных гемохроматозом.

Симптомы наследственного гемохроматоза

У мужчин симптомы гемохроматоза могут не проявляться до 40-50 лет. У женщин первые симптомы могут проявляться на 10, а то и на 15-20 лет позднее, чем у мужчин.

Отложения железа в коже вызывают потемнение кожных покровов, на которое иногда просто не обращают внимания. Отложения железа в гипофизе и яичках вызывают «усыхание» яичек и импотенцию. Железо в поджелудочной железе вызывает снижение выработки инсулина и сахарный диабет. Отложения в сердечной мышце приводят к сердечной недостаточности и аритмии. Поражение печени вызывает рубцовые изменения (цирроз) и повышенный риск развития рака печени. Железо в суставах вызывает болезненность при движениях и ограничение подвижности.

Диагностика гемохроматоза

Анализы крови.

Есть несколько анализов крови, которые отражают содержание железа в организме: уровень ферритина, содержание сывороточного железа, максимальная железосвязывающая способность (TIBC) и насыщение трансферрина.

Ферритин – это протеин крови, уровень которого коррелирует с количеством железа, запасенного в организме. Уровень ферритина обычно низкий у пациентов с железодефицитной анемией (ЖДА), но он повышен у больных гемохроматозом. Уровень ферритина также повышается при некоторых инфекциях (вирусный гепатит) и других воспалительных процессах, поэтому одного этого показателя мало для точного диагноза.

Анализы на содержание сывороточного железа и насыщение трансферрина делают одновременно. Сывороточное железо отражает количество железа в жидкой части (сыворотке) крови. Связывающая способность показывает общее количество железа, которое может связать сывороточный трансферрин – белок, переносящий молекулы железа в разные части тела.

Насыщение трансферрина – это число, получаемое при делении содержания сывороточного железа на максимальную железосвязывающую способность крови. Этот показатель говорит о том, какой процент трансферрина задействован в транспорте железа. У здорового человека насыщение трансферрина находится в пределах 20-50%. У пациентов с ЖДА этот показатель аномально низкий, а при наследственном гемохроматозе – очень высокий (то есть, большая часть трансферрина «занята» транспортировкой запасов железа).

Уровень сывороточного железа может повышаться в течения дня, обычно после еды. Поэтому анализы крови должны проводиться утром, на голодный желудок.

Биопсия печени.

Наиболее точный тест на гемохроматоз – это измерение содержания железа в тканях печени. Для этого теста необходимо провести биопсию – взять небольшой фрагмент печени больного. Обычно эту процедуру делают при помощи специальной длинной иглы. Больному делают анестезию, а затем вводят иглу через кожу в печень, контролируя эту процедуру при помощи аппарата УЗИ. Ткань, полученную при биопсии, изучают в лаборатории на признаки воспаления печени, цирроза (необратимого рубцевания), и проверяют содержание железа.

Биопсия печени при гемохроматозе имеет также прогностическую ценность, поскольку определяет степень необратимого рубцевания печени. Больные с гемохроматозом при сравнительно хороших результатах биопсии имеют нормальную продолжительность жизни (при условии адекватного лечения). Пациенты, у которых гемохроматоз уже вызвал цирроз печени, живут намного меньше.

Более того, у больных с циррозом резко возрастает риск рака печени (гепатоцеллюлярная карцинома), который способен убить человека гораздо раньше, чем это сделал бы цирроз. Когда печень уже поражена, этот риск остается высоким, даже если гемохроматоз активно лечить.

Генетические анализы.

Ген, отвечающий за наследственный гемохроматоз, был открыт еще в 1996 году. Ген этот получил аббревиатуру HFE. Наследственный гемохроматоз у большинства больных ассоциируется с мутациями C282Y и H63D в этом гене.

Чаще всего (95%) больные гемохроматозом имеют две мутации C282Y, унаследованные от обоих родителей. В то же время, не все люди с такой генетикой страдают накоплением железа в организме. Исследования показали, что только 50% людей с двойной мутацией C282Y болеют гемохроматозом и его осложнениями. То есть, положительный генетический тест – это еще не приговор.

Комбинированная мутация C282Y/H63D возникает у детей, унаследовавших мутацию C282Y от одного, а H63D от другого родителя. В большинстве случаев такие люди имеют нормальный уровень железа, но у некоторых возникает перегрузка железом легкой или средней тяжести.

Если ребенок унаследовал только один дефект C282Y от одного из родителей, а второй ген HFE нормальный, то у него не возникнут симптомы перегрузки железом. Но такой человек становится носителем болезни. Если оба родителя имеют такой дефект, то у каждого их ребенка 25% будет вероятность развития гемохроматоза.

1. Взрослые с подозрением на наследственный гемохроматоз (к примеру, близкие родственники больных) должны сдать анализы крови на сывороточное железо, ферритин, TIBC и насыщение трансферрина.
2. Пациенты с повышенным уровнем сывороточного железа, ферритина и насыщением трансферрина выше 45% должны пройти генетический анализ.
3. Пациенты с двойной мутацией C282Y и насыщением трансферрина выше 45% считаются больными гемохроматозом. Они должны проходить лечение (терапевтическая флеботомия).

Показания для биопсии печени.

Не все пациенты с гемохроматозом нуждаются в проведении биопсии печени. Цель печеночной биопсии – выявить больных с циррозом, а также исключить другие заболевания печени (пациенты с циррозом часто страдают раком печени).

У молодых людей до 40 лет, носителей двух мутаций C282Y, с нормальными показателями ферментов печени и уровнем сывороточного ферритина менее 1000 нг/мл риск цирроза очень мал. Ввиду этого, американские эксперты рекомендуют лечить их терапевтической флеботомией без проведения биопсии печени. У таких больных отличный прогноз при адекватном лечении.

Пациенты старше 40 лет с повышенным уровнем печеночных ферментов и сывороточным ферритином более 1000 нг/мл имеют серьезный риск цирроза печени. Врач может порекомендовать биопсию печени, если эта процедура безопасна для больного. Прогноз зависит от результатов биопсии.

Лечение наследственного гемохроматоза

При этом каждые 2-3 месяца рекомендуется проверять уровень сывороточного ферритина и насыщение трансферрина. Как только уровень ферритина упадет ниже 50 нг/мл при насыщении трансферрина ниже 50%, частоту кровопусканий уменьшают до 1 процедуры в 2-3 месяца.

Преимущества терапевтической флеботомии при гемохроматозе:

1. Предотвращение цирроза и рака печени, если лечение начато рано.
2. Улучшение функций печени, частично и у больных с циррозом.
3. Преодоление таких симптомов, как слабость, утомляемость, боли в суставах.
4. Улучшение работы сердца у больных с незначительным поражением миокарда.

Если гемохроматоз вовремя диагностировать и интенсивно лечить, то повреждений печени, сердца, поджелудочной, яичек и суставов можно полностью избежать, а пациенты остаются практически здоровыми людьми. У больных с уже возникшим циррозом можно улучшить функции органов, но рубцевание печени необратимо, и риск рака останется высоким.

Диетические рекомендации для больных с наследственным гемохроматозом:

1. Нормальная, сбалансированная диета разрешается всем больным, которым делают терапевтическую флеботомию. Избегать продуктов, содержащих железо, не обязательно.
2. Следует избегать спиртных напитков, потому что регулярное употребление алкоголя негативно сказывается на печени, повышает риск цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
3. Прием больших доз витамина С (аскорбиновой кислоты) у пациентов с перегрузкой железом может привести к фатальной аритмии. Нужно избегать диетических добавок с витамином С, пока болезнь не взята под контроль.
4. Нельзя употреблять сырую морскую пищу, поскольку можно приобрести опасные инфекции, которые процветают в богатой железом среде.

Ранняя диагностика рака печени у больных гемохроматозом .

Рак печени (гепатома или гепатоцеллюлярная карцинома) возникает преимущественно у больных с циррозом печени. Таким образом, пациенты с гемохроматозом и циррозом должны проходить регулярные ультразвуковые исследования (УЗИ) и сдавать анализы крови на альфа-фетопротеин (белок, вырабатываемый опухолью). Эти тесты должны проводиться каждые полгода.

У пациентов обнаруживается мутация A77D (превращение аланина в аспарагиновую кислоту) в гене SLC40A1 (локус 2q32), кодирующем синтез транспортного белка ферропортина. Возраст начала заболевания превышает 60 лет у мужчин и 70 - у женщин. Отличительными клиническими чертами являются: раннее накопление железа в ретикулоэндотелиоцитах и значительное повышение уровня сывороточного ферритина ещё до повышения коэффициента насыщения трансферрина железом.

• Эпидемиология гемохроматоза

  Заболеваемость среди жителей европейского сообщества гемохроматозом составляет от 1:300 до 1:10-12 человек.

  Показатели заболеваемости гемохроматозом среди представителей негроидной расы ниже, чем у людей других этнических групп (0,14:1000 населения); в то же время, например, среди испанцев эти значения выше: 0,27:1000 населения.

  Наследственный гемохроматоз встречается с частотой 1,5-3:1000 населения. Самая распространенная форма наследственного гемохроматоза (более 95% всех случаев) опосредована двумя мутациями в гене HFE, локализованном в 6-й хромосоме (гемохроматоз I типа): C282Y и H63D.

  В США частота первичного гемохроматоза составляет 1:200-500 населения. В 5,4% случае обнаруживается мутация C282Y в гене HFE; в 13.5% - мутация H63D. Гомозиготами по мутации C282Y являются 0,25% населения; гомозиготами по мутации H63D - 1,89%.

  В мире гомозиготами по мутациям C282Y и H63D являются 1,9 и 8,1% населения соответственно. Гемохроматоз I типа часто встречается у жителей Северной Европы. Так, примерно 93% населения Ирландии являются гомозиготными по мутации C282Y.

  За последние 20 лет выявлена высокая распространенность наследственного гемохроматоза у людей с человеческим лейкоцитарным антигеном HLА-А3, -В7, -В14, -А11 (72-78% HLА-А3 и 20-22% HLА-В14).

  Мужчины (в основном в возрасте 40-60 лет) болеют чаще женщин (1,8-3:1). В США частота возникновения заболевания составляет 0,034% среди женщин и 0,68% у мужчин.

  У мужчин чаще, чем у женщин возникают такие серьезные осложнения наследственного гемохроматоза, как: сахарный диабет (15,9 и 7,4% соответственно), цирроз печени (25,6 и 13,8% соответственно). У женщин чаще, чем у мужчин наблюдается утомляемость (64,8 и 425 соответственно) и гиперпигментация кожи (48 и 44,9% соответственно).

  Клинические симптомы гемохроматоза развиваются у мужчин в возрасте старше 40 лет (средний возраст начала заболевания - 51 год); у женщин - после 50 лет (средний возраст начала заболевания - 66 лет).

  Смертность от гемохроматоза составляет 1,7:10 тыс. летальных случаев. По результатам аутопсии этот показатель выше: 3:210 тыс. летальных случаев.

  Показатели смертности от гемохроматоза выше у детей и у пациентов в возрасте старше 50 лет (5,6: 1млн. населения). Основными причинами смерти являются: цирроз , рак печени , сердечная недостаточность .

• Метаболизм железа

  Важная роль железа для организма человека установлена еще в XVIII в. Железо незаменимо в процессах кроветворения и внутриклеточного обмена. Этот элемент входит в состав гемоглобина крови , отвечающего за транспорт кислорода и выполнение окислительных реакций. Железо, являясь составной частью миоглобина и гемоглобина, входит в состав цитохромов и ферментов, принимающих участие в окислительно-восстановительных реакциях. Подробнее: Железо .

  Нормальные запасы железа в организме составляют 300–1000 мг для взрослых женщин и 500–1500 мг для взрослых мужчин.

  Суточная потребность в железе составляет 10 мг у мужчин и 20 мг у женщин. Считается, что оптимальная интенсивность поступления железа составляет 10-20 мг/сутки. Дефицит железа может развиться, если поступление этого элемента в организм будет менее 1 мг/сутки.

  Количество железа в организме изменяется в зависимости от веса, концентрации гемоглобина, пола и размера депо. Самое большое депо – гемоглобин, в частности в циркулирующих эритроцитах. Запасы железа здесь варьируют в соответствии с массой тела, полом и концентрацией гемоглобина крови и составляют примерно 57% от всего железа, содержащегося в организме человека. Например, человек, весящий 50 кг, чья концентрация гемоглобина крови – 120 г/л имеет содержание гемового железа 1,1 г. Количества негемового запаса железа, содержащегося в форме ферритина и гемосидерина также зависит от возраста, пола, размера тела, а кроме того, от его потери (от кровотечения), беременности или перегрузки железом (при гемохроматозе). Тканевой пул железа включает миоглобин и крошечную, но эссенциальную фракцию железа в ферментах. Примерно 9% железа содержится в в миоглобине. Существует "лабильный пул" – быстрый компонент рециркуляции, который не имеет определенного анатомического или клеточного местоположения.

  Адекватные питание и терапия должна не только исправить дефицит поступления железа, но также восполнить утерянные запасы железа. Безопасное потребление железа при диетическом питании – до 45 мг/сут.

  Ежедневные потери железа составляют примерно 1 мг в день. В основном они осуществляются через пищеварительный тракт: десквамация эпителиальных клеток кишечника (0,3 мг/сут), микрокровотечения и потери с желчью. Железо также теряется при десквамации эпителиальных клеток кожи и в меньшей степени с мочой (менее 0,1 мг/сут).

  У здоровых людей компенсация этих потерь происходит путем абсорбции железа из пищи. Нормальный баланс железа поддерживается в значительной степени регулированием его всасывания. Поступившее неорганическое железо, солюбилизируется и ионизируется кислым желудочным соком, а также редуцируется до железистой и хелатной форм. Вещества, которые формируют низкомолекулярное хелатное железо (такие как аскорбиновая кислота, сахар и аминокислоты), способствуют всасыванию железа. Нормальная желудочная секреция содержит фактор стабилизации и вероятно эндогенный комплекс, который помогает замедлить осаждение поступающего с пищей железа в щелочном pH тонкой кишки.

  Двухвалентная форма железа более растворима, чем трехвалентная его форма. Таким образом, двухвалентное железо легче пересекает слизистый слой с тем, чтобы достигнуть щеточной каймы тонкой кишки. Там оно окисляется до трехвалентного железа прежде, чем поступит в энтероцит.

  В мембране эпителиальной клетки железо связывается с рецепторным белком, который перемещает его в клетку. Апотрансферрин цитозоля кишечных эпителиоцитов может ускорять абсорбцию железа. Скорость увеличивается при дефиците железа и, вероятно, это играет регулирующую роль, облегчая всасывание железа, когда потребность в нем увеличивается.

  Большая часть железа, которое абсорбируется из просвета кишки, быстро проникает через эпителиоциты в форме небольших молекул. Железо, поступившее в плазму, окисляется церулоплазмином, который функционирует как ферроксидаза, и затем захватывается трансферрином . Этим путем обычно проходит 20–30 мг железа в сутки. Часть цитозольного железа, которая превышает быструю транспортную вместимость, объединяется с апоферритином, формируя ферритин . Некоторое количество железа из ферритина позже может быть пущено в циркуляцию, но большее количество остается в клетках слизистой оболочки, пока они не слущиваются в просвет кишечника. Прямое поступление железа в лимфатические сосуды незначительно. Ферритин синтезируется многими видами клеток, но преимущественно клетками печени и селезенки, являющимися основными депо железа в организме. Скорость синтеза ферритина регулируется внутриклеточным содержанием железа, а часть образованного ферритина путем активной секреции или обратного эндоцитоза попадает в циркуляцию, причем количество циркулирующего в крови ферритина соответствует запасам железа.

  Таким образом транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином , трансферриновым рецептором и ферритином.

  К внеклеточным соединениям железа относят также лактоферрин, близкий по структуре к трансферрину, и гемсвязывающий белок - гемопексин.

  Основным регулятором баланса железа является уровень абсорбции железа в ЖКТ. При дефиците железа в организме процесс абсорбции усиливается, а при избытке снижается. Всасывание железа происходит в тонком кишечнике и особенно интенсивно в энтероцитах двенадцатиперстной кишки.

  Процесс всасывания железа начинается с миграции полипотентных клеток-предшественников, находящихся внутри кишечных крипт, на ворсинки. На заключительном этапе клетки-предшественники превращаются в зрелые эритроциты, способные к транспорту железа.

  Метаболизм железа в организме здорового человека.

  В ЖКТ абсорбируется всего 1 мг/сут железа. Поэтому основная потребность в железе удовлетворяется за счет его реутилизации из распадающихся эритроцитов, поддерживая постоянство баланса железа в организме, причем процессы реутилизации протекают достаточно интенсивно.

  После абсорбции из ЖКТ железо транспортируется в плазму в основном в форме железа связанного с трансферрином . В дальнейшем комплекс железо-трансферрин взаимодействует с рецептором 1 трансферрина (RTf1), присутствующим в различных органах, в частности печени и эритропоетических клетках.

  Период полужизни комплекса железо-трансферрин не превышает 60-90 мин. При усиленном эритропоэзе период полужизни комплекса сокращается до 10-15 мин. В нормальных условиях большая часть железа (поступающего из кишечника (5%) и из рециклажа старых эритроцитов системы мононуклеарных макрофагов (95%)), транспортируемого троансферрином, переводится в костный мозг, где оно участвует в синтезе гемоглобина.

  В костном мозге комплекс железо-трансферрин проникает в цитоплазму предшественников эритроцитов, в которых железо высвобождается из комплекса и встраивается в порфириновое кольцо гема. Гем включается в гемоглобин и в составе нового эритроцита железо покидает костный мозг.

  Процесс транспортировки железа трансферрином в костный мозг осуществляется 10-20 раз в сутки. Ежедневно в организме взрослого человека обновляется 0,8% циркулирующих эритроцитов. В каждом 1 мл крови содержится 1 мг элементарного железа. Не утилизированное предшественниками эритроцитов железо запасается в селезенке, печени и костном мозге в виде ферритина.

  При избытке пищевого или медикаментозного железа, несмотря на уменьшение его всасывания в процентном отношении, развивается перегрузка железом, последствия которой клинически манифестируют при гемолитических состояниях, частых гемотрансфузиях и у больных с гемохроматозом.

Доминирование одного из них (чаще цирроза печени) характерно для ранней стадии заболевания, развернутая симптоматика обычно наблюдается в терминальной стадии.

По мере прогрессирования болезни развиваются следующие клинические синдромы:

• Осложнения гемохроматоза

  При прогрессировании заболевания, после формирования у пациента цирроза печени, течение гемохроматоза может осложниться возникновением печеночной недостаточности .

  Почти у 30 % больных гемохроматозом развивается рак печени. Частота этого осложнения с возрастом увеличивается. Гепатоцеллюлярная карцинома является частой причиной смерти при гемохроматозе. А риск ее появления у пациентов с гемохроматозом в 200 раз выше, чем в среднем в популяции. Рак печени обнаруживается у больных с уже развившимся циррозом печени . Однако вероятность его возникновения рака не коррелирует ни со степенью поражения печени, ни с эффективностью проводимого лечения.

  К осложнениям гемохроматоза также относятся: аритмии , инфаркт миокарда , застойная сердечная недостаточность , кровотечения из расширенных вен пищевода, диабетическая и печеночная комы (наблюдаются редко).

  Пациенты с гемохроматозом склонны к возникновению различных инфекций (в том числе и к развитию сепсиса), которые могут вызываться микроорганизмами, редко поражающими здоровых людей (например, Yersenia enterocolitica и Vibrio vulnificus).

Печень у больных гемохроматозом увеличена, плотная, гладкая и нередко болезненная. Печень может быть увеличена и при отсутствии жалоб или при неизмененных функциональных печеночных пробах.

В конечной стадии заболевания развивается макронодулярный цирроз печени; у 30-50% больных наблюдается спленомегалия.

• Симптомы гемохроматоза, наиболее часто выявляемые при физикальном исследовании

  Симптомы	Частота (%)
  Гепатомегалия	60-85
  Цирроз печени	50-95
  Пигментация кожи	40-80
  Артриты	40-60
  Сахарный диабет	10-60
  Спленомегалия	10-40
  Выпадение волос	10-30
  Тестикулярная атрофия	10-30
  Дилатационная кардиомиопатия	0-30

Снижение ферритина отражает дефицит железа при железодефицитных анемиях.

• Определение содержания трансферрина в сыворотке крови.

  Уменьшение содержания трансферрина может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и о любом нарушении, связанном с воспалением или некрозом хроническом воспалении или злокачественной опухоли, особенно нижних отделов кишечника; о нефротическом синдроме; наследственной атрансферринемии; множественной миеломе.

  Увеличение содержания трансферрина может указывать на повышенное содержание эстрогенов в организме (например, при беременности, приеме пероральных контрацептивов) или на дефицит железа (повышенное содержание трансферрина часто предшествуют появлению анемии).

• Определение общей железосвязывающей способности сыворотки.

  В норме общая железосвязывающая способность сыворотки составляет 2,50-4,25 мг/л или 44,8-76,1 мкмоль/л. При гемохроматозе этот показатель уменьшается.

• Определение расчетного коэффициента насыщения трансферрина железом (НТЖ).

  Коэффициент насыщения трансферрина железом является расчётной величиной [НТЖ=(железо сыворотки/ общая железосвязывающая способность сыворотки х100%]. НТЖ точно отражает запасы железа в организме. Однако повышение НТЖ может свидетельствовать не только о гемохроматозе, но и об избыточном потреблении железа, талассемии, дефиците витамина В 6 , апластической анемии; его снижение о гипохромной анемии, злокачественных опухолях желудка и тонкого кишечника.

  Важным лабораторным признаком гемохроматоза является повышение коэффициента НТЖ: у мужчин выше 60%, у женщин - выше 50%. При гемохроматозе этот показатель может достигать 90% (в норме 25-35%). Чувствительность метода составляет 90%; специфичность - 62%.

• Десфераловый тест.

  Это исследование позволяет подтвердить наличие перегрузки железом. После внутримышечного 0,5 г дефероксамина (Десферал) суточная экскреция железа с мочой значительно превышает нормальный уровень (0-5 ммоль/сутки), составляя 3-8 мг и более.

  Проба с десфералом, отражающая запасы легко мобилизуемого железа, может давать ложноотрицательные результаты, например, при дефиците аскорбиновой кислоты. У больных гемохроматозом аскорбиновая кислота усиливает абсорбцию и повышает токсичность железа, поэтому ее недостаточность может приводить к истощению депо легко мобилизуемого железа, которое и выявляется при десфераловой пробе.

• Проведение молекулярно-генетического анализа

  Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза опирается на определение двух распространенных мутаций гена HFE - C282Y и H63D, связанных с повышенным риском заболевания. Диагностика проводится в течение 2-4 недель. Позволяет подтвердить наследственную природу гемохроматоза и исключить вторичный характер перегрузки железом.

  Диагноз наследственного гемохроматоза устанавливается при наличии гомозиготных мутаций гена HFE (С282Y или Н63D) или при выявлении сложных гетерозигот (сочетание гетерозиготных мутаций C282Y и Н63D) у больных с лабораторными признаками перегрузки железом. Изолированные гетерозиготные мутации С282Y и Н63D встречаются в популяции здоровых людей с частотой 10,6% и 23,4% случаев, соответственно; наличие этих мутаций не является основанием для диагностики наследственного гемохроматоза.

  Молекулярно-генетическая диагностика гемохроматоза проводится у больных с клинической симптоматикой гемохроматоза и/или типичными отклонениями показателей метаболизма железа для подтверждения/уточнения диагноза, а также у родственников таких больных с целью диагностики у них заболевания на доклинической стадии и своевременного начала его лечения.

  Более чем у 90% гомозигот с мутацией C282Y развивается выраженная перегрузка железом, что соответствует содержанию железа в ткани печени более 4500 мкг (или 80 ммоль) на 1 г сухой массы у взрослого пациента. Такая перегрузка имеется менее чем у 5% сложных гетерозигот.

• • Рентгенологические исследования суставов.

    При рентгенологическом исследовании суставов выявляются признаки гипертрофического остеоартрита (кистозные изменения склерозированных субхондральных поверхностей костей, утрата суставных хрящей с сужением суставных пространств, диффузная деминерализация, гипертрофическая пролиферация кости и кальциноз синовиальных оболочек), хондрокальциноз менисков и суставных хрящей.

  • КТ органов брюшной полости.

    В ходе исследования можно выявить повышенную плотность ткани печени вследствие отложений железа или заподозрить наличие гемохроматоза. Однако, если уровень сывороточного железа превышает норму менее чем в 5 раз, то с помощью этого метода невозможно выявить признаки перегрузки железом. КТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

  • МРТ органов брюшной полости.

    Печень больного гемохроматозом на снимках имеет темно-серую или черную окраску. МРТ информативна в диагностике гемохроматоза при значительной перегрузке внутренних органов железом. Однако проведение этого исследования не может отменить необходимость выполнения биопсии печени с последующим гистологическим изучением полученных образцов ткани. МРТ печени проводится также для исключения диагноза гепатоцеллюлярной карциномы.

    
    На МРТ-снимке пациента с гемохроматозом печень визуализируется как участок пониженной плотности черного цвета.
  • Оценка результатов биопсии печени.

• Тактика обследования

  Диагностика гемохроматоза основана на определении показателей метаболизма железа, так как биохимические печеночные пробы в течение длительного времени, даже на стадии цирроза печени, остаются нормальными и не коррелируют с уровнем накопления железа в печени.

  Патогномоничными для гемохроматоза считаются следующие изменения лабораторных показателей:

  • Увеличение содержания железа сыворотки крови до 54-72 мкмоль/л.
  • Увеличение содержания ферритина - более 900мкг/л.
  • Снижение общей железосвязывающей способности сыворотки менее 40 мкмоль/л.
  • Снижение содержания трансферрина сыворотки крови менее 2,6 г/л.
  • Повышение коэффициента насыщения трансферрина железом более 60% (является неинвазивным информативным скрининговым тестом на наличие перегрузки железом).

  В случае если коэффициент насыщения трансферрина железом больше 45%, то следующим этапом диагностики должно стать генетическое тестирование пациента на наличие мутаций C282Y и/или H63D.

  Если пациент является гомозиготным носителем мутаций C282Y, H63D или сложным гетерозиготным носителем мутаций C282Y/H63D, то диагноз наследственного гемохроматоза считается установленным. Для верификации диагноза в этих случаях не требуется проведения биопсии печени.

  Если содержание печеночных ферментов у больного в пределах нормы, содержание ферритина менее 1000 мкг/л и возраст пациента менее 50 лет, то необходимо проводить биопсию печени с определением печеночного индекса железа, который рассчитывается как отношение показателя содержания железа в ткани печени (в мкмоль/г сухого веса) к возрасту больного (в годах). Если печеночный индекс железа превышает 1,9, то диагноз наследственного гемохроматоза можно считать установленным.

• Дифференциальный диагноз гемохроматоза

  Дифференциальный диагноз гемохроматоза необходимо проводить со следующими заболеваниями:

  Заболевание	Механизм перегрузки
  Талассемия, сидеробластная анемия, врожденные дизэритропоэтические анемии	Неэффективный эритропоэз+переливание крови
  Переливание крови, применение препаратов железа, синдром Баунти	Избыточное поступление железа + генетический фактор
  Атрансферринемия, дефицит церулоплазмина	Дефекты транспорта и метаболизма железа
  Поздняя кожная порфирия
  Наследственная гемолитическая анемия	Наследуется сцеплено с геном HFE
  Алкоголизм, неалкогольный стеатогепатит, портокавальный шунт	Повышенная абсорбция алиментарного железа
  Локальный сидероз (легочный, печеночный)	Диапедез эритроцитов, хронический внутрисосудистый гемолиз

Гемохроматоз – наследственное заболевание, затрагивающее практически все системы и органы. Это тяжелая патология, которую еще называют бронзовым диабетом или пигментным циррозом.

Среди генетических отклонений эта болезнь признана одной из самых распространенных. Максимальное количество заболевших было зафиксировано в странах Северной Европы.

Статистика и история болезни

За развитие болезни отвечает мутированный ген, который есть у 5% населения, но болезнь развивается только у 0,3%. Распространенность у мужчин в 10 раз выше, чем у женщин. У большинства заболевших первые симптомы появляются в возрасте 40-60 лет.

Код болезни по МКБ-10 — У83.1.

Впервые информация о заболевании появилась в 1871 году. Был описан М. Troisier комплекс с симптомами развития сахарного диабета, цирроза, пигментацией кожи.

В 1889 году был введен термин «гемохроматоз» Он отражает одну из особенностей болезни: дерма и внутренние органы приобретают необычную окраску.

Причины развития

Первичный наследственный гемохроматоз имеет аутосомно-рецессивный тип передачи. В его основе лежат мутации HFE. Этого ген располагается на коротком плече 6 хромосомы.

Дефект приводит к нарушению захвата железа клетками двенадцатиперстной кишки. Поэтому появляется ложный сигнал о возникновении дефицита железа в организме.

Это приводит к повышению образования железосвязывающего белка и усилению процессы абсорбции железа в кишечнике. В дальнейшем происходит отложение пигмента на многих органах с последующей гибелью активных элементов и развитием склеротических процессов.

Заболевание может проявить себя в любом возрасте. Есть определенные предпосылки:

• Нарушение метаболизма. Часто заболевание обнаруживается на фоне цирроза печени или при проведении в ней шунтирования.
• Болезни печени. Особенно если они имеют вирусную природу, например, гепатиты В и С, которые не лечились больше 6 месяцев.
• Обрастание печеночной ткани жиром.
• Наличие или .
• Введение специфичных внутривенных препаратов, которые провоцируют увеличение концентрации железа.
• Постоянных гемодиализ.

Формы заболевания

Выделяют три типа недуга:

• Наследственный (первичный). При первичном речь идет о мутации генов, ответственных за обмен железа. Эта форма самая распространенная. Была установлена связь между наследственным гемохроматозом и врожденными ферментными дефектами, которые приводят к накоплению железа.

Фото диагностики наследственного гемохроматоза

• Неонатальный появляется у новорожденных детей. Причины развития такой патологии по сей день не выяснены.
• Вторичный развивается на фоне других болезней, которые связаны с кровообращением и проблемами кожи. Развивается на фоне приема большого количества препаратов, содержащих железо.

Последний вид может быть посттрансфузионным, алиментарным, метаболическим и смешанного происхождения.

Стадии

Выделяют три основных стадии:

• Первая. Наблюдаются нарушения в обмене железа, но его количество остается ниже допустимого уровня.
• Вторая. Происходит избыточное накопление организмом железа. Особых клинических признаков нет, но благодаря лабораторным методам исследования появляется возможность быстро установить отклонение от нормы.
• Третья. Все симптомы заболевания начинают прогрессировать. Болезнь охватывает большинство органов и систем.

Симптомы гемохроматоза

Наиболее ярко заболевание проявляет себя у людей зрелого возраста, когда содержание общего железа достигает критических значений.

В зависимости от преобладающих симптомов различается несколько форм гемохроматоза:

• печени,
• сердца,
• эндокринной системы.

Сначала у пациента появляются жалобы на повышенную утомляемость, снижение либидо. Могут появиться не очень сильные. Постепенно кожа становится более сухой, появляется нарушения в крупных суставах.

В развернутой стадии формируется симптомокомплекс, представленный изменением цвета кожи на бронзовый оттенок, развитие цирроза печени, сахарного диабета. Пигментация в основном затрагивает лицевую часть, верхнюю область кисти, область возле пупка и сосков. Постепенно выпадают волосы.

Избыточное накопление железа в тканях и органах приводит к возникновению атрофии яичек у мужчин. Конечности становятся отечными, появляется и резкое снижение веса.

Осложнения

Печень перестает справляться со своими функциями. Поэтому начинает меньше принимать участие в пищеварении, обезвреживании, обмене веществ. Происходят нарушения частоты сердечного ритма, понижение сократительной способности сердечной мышцы.

Организм становится предрасположен к другим болезням, поскольку иммунитет не справляется с нагрузками.

Частыми осложнениями являются:

• . Происходит гибель части участка сердца из-за нарушения кровообращения. Патология может возникнуть на фоне сердечной недостаточности.
• Диабетическая и . Из-за токсинов происходит поражение мозга, которые накапливаются при сахарном диабете.
• Появление опухолей в печени.

При попадании бактерий в кровь может развиться сепсис. Он приводит к тяжелой интоксикации всего организма и значительному ухудшению в состоянии больного. В результате сепсиса велика вероятность летального исхода.

У некоторых пациентов в качестве осложнения наблюдается гипогонадизм. Это заболевание, связанное со снижением выработки половых гормонов. Такая патология приводит к сексуальным нарушениям.

Диагностика

Диагностические мероприятия назначаются при множественных поражениях органов и при заболевании нескольких членов одной семьи. Внимание уделяется возрасту начала заболевания.

При наследственной форме симптомы появляются в возрасте 45-50 лет. При более ранних появления признаках говорят о гемохроматозе второго типа.

Среди неинвазивных методов часто используется . Происходит снижение интенсивности сигнала печени, которая перегружена железом. При этом его сила зависит от количества микроэлемента.

При наблюдается обильное отложение Fe, дающего положительную реакцию Перлса. При спектрофотометрическом исследовании можно установить, что содержание железа более 1,5% от сухой массы печени. Результаты окрашивания оцениваются визуально в зависимости от процентного содержания окрашенных клеток.

Дополнительно могут проводить:

• рентгенографию суставов,
• ЭхоКГ.

Анализ крови

Общий анализ крови не является показательным. Он нужен только для исключения анемии. Наиболее часто сдается , который показывается:

1. Увеличение билирубина выше 25 мкмоль на литр.
2. Увеличение АЛАТ выше 50.
3. При сахарном диабете количество глюкозы в крови повышает 5.8.

При подозрении на гемохроматоз используется особая схема:

• Сначала проводится тест на концентрацию трансферрина. Специфичность теста составляет 85%.
• Тест на дозирование ферритина. Если результат положительный, то переходят к следующему этапы.
• Флеботомия. Это лечебно-диагностический метод, направленный на извлечение определенного количества крови. Он направлен на удаление 3 гр. железа. Если после этого пациенту становится лучше, то диагноз подтверждается.

Лечение

Терапевтические методы зависят от особенностей клинической картины. Обязательно нужно соблюдать диету, в которой нет еды с железом и другими веществами, которые способствуют всасыванию этого микроэлемента.

Поэтому под строгим запретом:

• блюда из почек и печени,
• алкоголь,
• мучные изделия,
• морские продукты.

В небольшом количестве можно употреблять мясо, продукты, обогащенные витамином С. Возможно использование в рационе кофе и чая, поскольку танины замедляют всасывание и накопление железа.

Флеботомия, описанная чуть выше, обладает и терапевтическим эффектом. Длительность кровопускания в лечебных целях не меньше 2 лет, до снижения феррина до 50 единиц. Одновременно с этим происходит отслеживание динамики гемоглобина.

Иногда используется цитофорез. Суть метода заключается в пропускании крови по замкнутому циклу. При этом происходит очистка сыворотки. После этого кровь возвращается. Для получения нужного результата проводится 10 процедур одним циклом.

Для лечения используются хелаторы, которые помогают железу быстрее вывестись из организма. Проводится такое воздействие только под бдительным руководством доктора, поскольку при длительном использовании или применении без контроля отмечается помутнение хрусталика глаза.

Если гемохроматоз осложняется разрастанием злокачественной опухоли, то назначается хирургическое лечение. При прогрессирующем циррозе назначается трансплантация печени. Артрит лечат пластикой суставов.

Прогноз и профилактика

При появлении болезни для профилактики осложнений нужно:

1. Соблюдать диету.
2. Принимать железосвязывающих препаратов.

Если гемохроматоза нет, но есть наследственные предпосылки, то необходимо четко соблюдать рекомендации врача при приеме препаратов железа. Профилактика также сводится к проведению семейного скрининга и раннему выявлению начала заболевания.

Заболевание является опасным, отличается прогрессирующим течением. При своевременно проведенной терапии возможно продление жизни на несколько десятилетий.

При отсутствии медицинской помощи выживаемость редко больше 5 лет. При наличии осложнений прогноз неблагоприятный.

Видео-лекция про гемохроматоз печени: