Принципы фармакотерапии. Международный протокол лечения полиартрита: наиболее эффективная схема Боль как постоянный спутник жизни

Для цитирования: Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации // РМЖ. 2002. №6. С. 294

Институт ревматологии РАМН, Москва

Р евматоидный артрит (РА) - аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным эрозивным артритом (синовитом) и широким спектром внесуставных (системных) проявлений. РА - чрезвычайно распространенное заболевание, поражающее примерно 1% населения земного шара. К кардинальным признакам РА относится неуклонно прогрессирующее поражение суставов (хронические боли, деформация, нарушение функции), приводящее к инвалидности и даже снижению продолжительности жизни пациентов (рис. 1).

Рис. 1. Ревматоидный артрит: варианты течения

Развитие и прогрессирование РА определяется сложным сочетанием генетически детерминированных и приобретенных дефектов («дисбалансом») нормальных (иммуно) регуляторных механизмов, ограничивающих патологическую активацию иммунной системы в ответ на потенциально патогенные, а нередко и физиологические стимулы. Это приводит к быстрой трансформации физиологической (защитной) острой воспалительной реакции в хроническое прогрессирующее воспаление, которое является неотъемлемой чертой РА. При РА преобладает Th1 тип иммунного ответа, характеризующийся гиперпродукцией «провоспалительных» цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ)-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-a (рис. 2). Следует особо подчеркнуть, что прогрессирование РА является динамически развивающимся процессом, который (как с точки зрения патогенетических механизмов, так и клинико-инструментальных и лабораторных проявлений) условно подразделяется на несколько стадий:

Рис. 2. Роль цитокинов в развитии ревматоидного артрита

• ранняя (бессимптомная) стадия, характеризующаяся сосудистой и клеточной активацей;
• развернутая (быстрая хронизация воспаления) стадия, проявляющаяся нарушением ангиогенеза, активацией эндотелия, клеточной миграцией, инфильтрацией активированными CD4+Т-лимфоцитами синовиальной ткани, образованием ревматоидных факторов и иммунных комплексов, синтезом «провоспалительных» цитокинов, простагландинов, коллагеназы, металлопротеиназ;
• поздняя стадия, для которой характерна соматическая мутация и дефекты апоптоза синовиальных клеток.

Этиология РА неизвестна , что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Поэтому лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии. Однако расшифровка патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления, послужила основой для разработки концепции «патогенетической (базисной) терапии» , которая сформировалась более 10 лет назад. К числу «базисных» относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Прогресс, достигнутый в лечении РА в последние годы, очень хорошо виден при сопоставлении Международных рекомендаций (Американская коллегия ревматологов) по фармакотерапии РА, опубликованных в 1996 и 2002 годах. За это время разработаны новые «симптоматические» (ЦОГ-2 ингибиторы) и базисные (лефлюномид, «анти-цитокины») препараты (рис. 3), что самое главное - более четко сформулирована концепция «ранней» агрессивной терапии РА.

Рис. 3. Современная фармакотерапия ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита

Основные задачи фармакотерапии РА представлены на рисунке 4. В последние годы стало особенно очевидным, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА , что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Поскольку применение «базисных» препаратов при «раннем» РА позволяет модифицировать течение болезни, лечение РА (как и многих других хронических заболеваний человека, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС и др.) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3-х месяцев после постановки достоверного диагноза РА (рис. 5). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза, к которым относятся высокие титры ревматоидного фактора, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, синдром Шегрена, эписклерит и склерит, интерстициальное поражение легких, перикардит, системный васкулит, синдром Фелти). Например, у серопозитивных пациентов с полиартритом в дебюте болезни вероятность тяжелого эрозивного поражения суставов в течение первых двух лет болезни чрезвычайно высока (70%).

Рис. 4. Задачи терапии ревматоидного артрита

Рис. 5. Важность ранней агрессивной терапии ревматоидного артрита

В то же время следует обратить внимание на трудности дифференциальной диагностики «раннего» РА (< 6-12 мес от начала симптомов) от ряда других ревматических и неревматических заболеваний (грипп, краснуха, парвовирус В19, корь, гепатит, лайм-боррелиоз, серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, ревматическая лихорадка, СЗСТ, остеоартроз, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты, опухолевый артрит и др.), которые могут начинаться с «ревматоидоподобного» поражения суставов. Ниже суммированы клинические и лабораторные признаки, позволяющие заподозрить дебют РА, при наличии которых пациент должен быть незамедлительно направлен на консультацию к врачу-ревматологу (рис. 6). После постановки достоверного диагноза РА (рис. 7) всем больным необходимо провести базовое клиническое (рис. 8), лабораторное и инструментальное (рис. 9) обследование.

Рис. 6. Клинические признаки, позволяющие заподозрить ревматоидный артрит

Рис. 7. Критерии диагноза ревматоидного артрита

Рис. 8. Клиническое обследование пациентов с ревматоидным артритом

Рис. 9. Лабораторное и инструментальное обследование пациентов с ревматоидным артритом

При каждом визите пациента врач-ревматолог должен оценить активность болезни (рис. 10). Разработаны международные критерии эффективности терапии и клинической ремиссии. По критериям Американской коллегии ревматологов (ACR), свидетельством эффективности терапии может быть 20% улучшение (ACR20) счета припухших и болезненных суставов , наряду с 20% улучшением 3 из 5 следующих параметров: общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению пациента, оценка степени потери трудоспособности и «острофазовых» показателей (рис. 11). Оценка рентгенологического прогрессирования по методу Sharp позволяет оценить влияние терапии на исход болезни (рис. 12).

Рис. 10. Оценка активности ревматоидного артрита

Рис. 11. Критерии эффективности лечения (ACR20 / ACR50 / ACR70)

Рис. 12. Модифицированный метод Sharp

Нестероидные противовоспалительные препараты

Общий план ведения пациентов РА представлен на рисунке 13. Основной метод симптоматического лечения РА - назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с целью уменьшения боли и воспаления в суставах . Условно НПВП подразделяются на коротко-живущие (диклофенак, кетопрофен, лорноксикам (Ксефокам) и др.) (< 6 часов) и длительно-живущие (пироксикам, напроксен и др.) (> 6 часов). Однако четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. «Коротко-живущие» препараты могут длительно и в высокой концентрации накапливаться в зоне воспаления, например, в полости сустава. Поэтому одно-двукратный прием «коротко-живу щих» препаратов нередко столь же эффективен, как и многократный. При выборе НПВП необходимо учитывать ряд факторов: эффективность, переносимость, безопасность и стоимость препаратов. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются так называемые селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Ограничением монотерапии НПВП является то, что эти препараты редко полностью подавляют клинические проявления артрита, не влияют на прогрессирование повреждения суставов и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста. К факторам риска желудочно-кишечных побочных эффектов относятся пожилой возраст (старше 75 лет), «язвенный» анамнез, сочетанное применение глюкокортикостероидов, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов. Для профилактики и лечения НПВП-индуцировнных поражений ЖКТ можно использовать блокаторы H 2 -гистаминовых рецепторов (только высокие дозы), ингибиторы протонной помпы и мизопростол. Следует подчеркнуть: хотя симптомы диспепсии, очень часто возникающие на фоне приема НПВП, нередко купируются низкими дозами блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов, их прием не только не уменьшает, но может даже увеличивать риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (прободений, перфоративных язв и желудочных кровотечений). Хотя селективные ингибиторы ЦОГ-2 существенно реже вызывают поражение ЖКТ, чем «стандартные» НПВП, на фоне их приема также могут возникать нежелательные эффекты, включая симптомы диспепсии, замедление заживления язв желудка и 12-перстной кишки, задержка жидкости, повышение артериального давления. Кроме того, в одном исследовании было показано, что у пациентов РА, принимавших селективный ингибитор ЦОГ-2 (рофекоксиб), отмечается более высокая частота тромботических осложнений (инфаркт миокарда), чем у пациентов, принимающих напроксен. Однако данные других исследований свидетельствуют о том, что применение других селективных ингибиторов ЦОГ-2 - мелоксикама и целекоксиба не приводит к нарастанию частоты кардиоваскулярных тромбозов, по сравнению с пациентами, принимавшими «стандартные» НПВП. Применение как «стандартных» НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ-2 должно проводиться с особой осторожностью у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или отеками, связанными с застойной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом печени и при повышении креатинина более 2,5 мг%.

Рис. 13. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом

Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко позволяет адекватно контролировать ревматоидные воспаления , не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко, не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Пульс-терапия ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.

Локальная терапия ГКС имеет вспомогательное значение. Ее целью является подавление активного синовита в начале болезни и его обострений в 1 или нескольких суставах, улучшение функции суставов. Однако глюкокортикоиды оказывают влияние только на локальный процесс (а РА - системное заболевание) и вызывают только временное улучшение. Наиболее эффективны пролонгированные глюкокортикоиды (триамцинолон, метилпреднизолон) и особенно бетаметазон. Следует иметь в виду, что не каждое обострение моноартрита при РА связано с активностью самого заболевания, это может быть проявление инфекционного или микрокристаллического артрита. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКС в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность «базисной» терапии.

Хотя у пациентов РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГКС перорально, отмечается увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и колекальциферола (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.

Базисная терапия

Эффективность «базисных» препаратов в виде моно- (табл. 1) или комбинированной (табл. 2) терапии в отношении контролирования симптомов поражения суставов, положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование, функциональный статус и качество жизни, строго доказана в процессе плацебо-контролируемых исследованиях. Полагают, что их применение позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов, а рано начатая адекватная «базисная» терапия может способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов РА. Показанием для незамедлительного (в течение 3-х месяцев) назначения «базисных» препаратов является достоверный РА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ, и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Характеристика «базисных» препаратов, применяемых для лечения РА, представлена в таблицах 3 и 4. «Базисная» терапия снижает потребность в НПВП и глюкокортикоидах (а следовательно, вероятность развития побочных эффектов, возникающих на фоне лечения этими препаратами), позволяет улучшить качество жизни и отдаленный прогноз. К «недостаткам» базисной терапии следует отнести необходимость тщательного мониторинга за развитием побочных эффектов (табл. 5-7).

Выбор того или иного «базисного» препарата зависит от ряда субъективных и объективных факторов и должен быть по возможности индивидуализирован. К сожалению, сравнению эффективности и безопасности различных «базисных» препаратов и комбинированной терапии несколькими «базисными» препаратами посвящено относительно мало исследований. У женщин детородного возраста на фоне приема большинства «базисных» препаратов необходима эффективная контрацепция, а случае наступления беременности или при кормлении грудью режим приема «базисных» препаратов должен быть модифицирован.

Учитывая высокую безопасность, многие ревматологи предпочитают начинать «базисную» терапию с назначения гидроксихлорохина или сульфасалазина , эффективность которых (особенно у пациентов с «ранним» РА) с умеренной активностью доказана во многих исследованиях. Хотя монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, в целом она достаточно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин в течение первого месяца от начала терапии. Кроме того, на фоне лечения отмечается замедление рентгенологического прогрессирования болезни. Побочные эффекты в виде тошноты и болей в животе выражены умеренно и обычно развиваются в течение первых нескольких месяцев терапии. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. Однако лейкопения и другие более тяжелые побочные эффекты могут развиться в любой период лечения, что диктует необходимость периодического лабораторного обследования. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого «базисного» препарата.

У пациентов с «активным» РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом «выбора» является метотрексат , который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Это позволяет рассматривать его в качестве «золотого стандарта» фармакотерапии РА при проведении испытаний эффективности и безопасных новых «базисных» препаратов. Имеются данные о том, что более 50% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3-х лет, что существенно больше, чем других «базисных» препаратов. В целом, прекращение лечения метотрексатом чаще связано с развитием побочных эффектов, чем с неэффективностью лечения. Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты, без потери эффективности. Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Несмотря на то, что наиболее частым побочным эффектом является увеличение печеночных ферментов, риск тяжелого поражения печени низок. Проведение биопсии печени показано только пациентам со стойким увеличением уровня печеночных ферментов после прекращения приема препарата.

Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом, у которых на фоне лечения метотрексатом (до 25 мг/нед) не удается достигнуть стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показано назначение нового «базисного» препарата лефлюномида , «биологических» агентов , или других «базисных» препаратов в виде моно- или комбинированной терапии (рис. 14). Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлюномида выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата. Кроме того, лефлюномид может быть с успехом использован в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна. Однако у пациентов, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлюномидом, увеличение концентрации печеночных ферментов наблюдается значительно чаше, чем на фоне монотерапии лефлюномидом. Необходимо иметь в виду, что поскольку метаболизм лефлюномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный период полувыведения и может задерживаться в организме более 2-х лет. Для его элиминации рекомендуется использовать холестирамин. Противопоказаниями для использования лефлюномида являются заболевания печени, имунодефициты, применение римфапицина, вызывающего увеличение концентрации лефлюномида.

Рис. 14. Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом при неэффективности метотрексата

К числу эффективных препаратов для лечения РА относятся соли золота. D-пеницилламин и циклоспорин А в настоящее время применяются реже, в первую очередь из-за побочных эффектов. Например, на фоне D-пеницилламина описано развитие аутоимммунных синдромов (миастения гравис, синдром Гудпасчера, полимиозит). Длительное применение циклоспорина А лимитируется развитием артериальной гипертензии и дозозависимого нарушения функции почек, которое иногда сохраняется после отмены препарата. Кроме того, многие препараты могут вызывать увеличение уровня циклоспорина А в сыворотке крови и таким образом способствовать нефротоксичности последнего. Поэтому циклосопорин А рекомендуется применять преимущественно у пациентов РА, которые «рефрактерны» к другим «базисным» препаратам.

«Антицитокиновая» терапия

Одно из наиболее ярких достижений фармакотерапии РА связано с разработкой принципиально новой группы лекарственных средств, которые получили название «биологические» агенты («biologic» agents), механизм действия которых связан с подавлением синтеза «провоспалительных» цитокинов - ФНО-a и ИЛ-1, играющих, как уже отмечалось, фундаментальную роль в иммунопатогенезе РА. В настоящее время при лечении РА используют 3 группы препаратов, 2 из которых - моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a - инфликсимаб (Ремикейд) и рекомбинантный растворимый ФНО-a рецептор, соединенный с Fc фрагментом IgG (Etanercept) - ингибируют синтез и биологические эффекты ФНО-a и рекомбинантный растворимый антагонист ИЛ-1 (Anakinra), подавляющий функциональную активность ИЛ-1. Получены данные, что применение биологических ингибиторов ФНО-a и ИЛ-1 позволяет снизить активность иммунопатологического процесса и добиться клинического эффекта, улучшить качество жизни и замедлить рентгенологическое прогрессирование поражения суставов даже у пациентов, устойчивых к предшествующей терапии стандартными «базисными» препаратами. Все препараты эффективны в сочетании с метотрексатом, у пациентов с активным РА, не отвечающих на монотерапию метотрексатом. Инфликсимаб разрешен к применению в сочетании с метотрексатом, а Etanercept и Anakinra - в качестве монотерапии или в комбинации с другим «базисными» препаратами, за исключением «биологических» ингибиторов ФНО-a .

Экстракорпоральные процедуры

В комплексном лечении тяжелого, резистетного к стандартной «базисной» терапии РА целесообразно назначение различных экстракорпоральных процедур, включая плазмаферез и иммуноадсорбцию с использованием белка А стафилококка .

Комбинированная терапия

Поскольку монотерапия «базисными» препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими «базисными» препаратами (табл. 2). Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и «тройная» терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорхином. Следует однако подчеркнуть, что хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие артериальной гипертензии и увеличение уровня креатинина.

Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия «базисными» (метотрексат, лефлюномид) и «биологическими» (инфликсимаб и др.) препаратами.

Нефармакологические методы лечения

Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА - лечебная физкультура . При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии , особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторно-курортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы - особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Таким образом, за последние 5 лет в лечении РА достигнут значительный прогресс, сушественно больший, чем за все предшествующие годы. Мы надеемся, что практическое использование представленных рекомендаций, основанных на международном опыте лечения РА и «медицине доказательств», позволит существенно улучшить прогноз этого тяжелого заболевания.

27.03.2015

Насколько важна проблема стенокардии?
Стенокардия является наиболее частым проявлением ишемической болезни сердца (ИБС) в нашей стране. По данным статистики за 2003 год, стенокардия выявлена у 2 720 000 жителей Украины, что составляет 37% всех случаев диагностированной ИБС (7 272 619) и 40% всех случаев вновь выявленной ИБС (258 337).
Это соответствует данным, полученным в Великобритании, где при анализе 295 584 случаев впервые выявленной ИБС установлено, что стенокардия напряжения является наиболее частым первым проявлением ИБС – 46%, ИМ – 27%, внезапная смерть – 14% и нестабильная стенокардия – 13% (Sutcliffe S. с соавт., 2003). При этом средняя частота возникновения стенокардии в год составляет 213 на 100 000 населения старше 30 лет (Elveback L. с соавт., 1986).
Распространенность стенокардии в Украине по сравнению с 1999 годом возросла на 64% и приблизительно
в 2 раза выше (5, 7% населения), чем в США (3,8% населения). При этом смертность от ИБС в структуре всех причин смерти в Украине также
в 2 раза превышает среднеевропейские показатели и данные статистики США (41%, 22% и 20% соответственно; British Heart Foundation. European Cardiovascular Disease Statistics 2000).

Последствия возникновения стенокардии. Возникновение стенокардии приводит не только к ухудшению качества жизни (снижение переносимости физических и психоэмоциональных нагрузок), но и в 3 раза увеличивает риск возникновения нестабильной стенокардии и развития ИМ, а значит, ведет к увеличению риска смерти. В течение первого года после возникновения стенокардии у 10% больных развивается ИМ или они умирают, еще 20% требуется проведение реваскуляризации (Gandhi M. с соавт., 1995). По разным данным, стенокардия предшествует от 20 до 50% всех случаев ИМ (Rouleau J., 1996; Hurst W., 2002).
Стенокардия – это не только прямые затраты на амбулаторное и стационарное обследование, на оплату лечения, но также и непрямые затраты, связанные в временной и стойкой утратой трудоспособности пациента, которые являются тяжелым бременем для общества, здравоохранения, пациентов и их семей. Для примера, в Великобритании в 2000 году на 635 000 больных со стенокардией было 2,35 млн. визитов к врачу, 16 млн. выписанных рецептов, 149 000 госпитализаций, 117 000 ангиографий, 21 400 АКШ и 17 700 ЧТКА (Stewart S., Eur. Heart J., 2002, 4, 720).
Если стенокардия не будет своевременно диагностирована, то это приведет к тому, что пациент не получит адекватного лечения, которое могло бы улучшить качество и длительность его жизни. Следствием будет прогрессирование симптоматики и развития осложнений (ИМ или смерть) у лиц с высоким риском. ИБС же является причиной смерти приблизительно каждого второго жителя нашей страны.
Проблемы фармакологического лечения стенокардии. Можно выделить следующие традиционные и взаимосвязанные проблемы стенокардии: некачественная диагностика и неадекватное лечение. Некачественная диагностика может привести к навешиванию ярлыка «стенокардия» и вследствие этого к назначению ненужного лечения, увеличению уровня невротизации, ненужному дополнительному обследованию и госпитализациям, а также к отсутствию эффекта от лечения.
Специфические проблемы фармакологического лечения стенокардии следующие.
1. Лечение атипичного болевого синдрома как классической стенокардии (диагноз не верифицирован).
2. Недостаточное лечение:
– низкие дозы антиангинальных препаратов;
– отсутствие контроля за ЧСС при лечении β-блокаторами.
3. Полипрагмазия (много ненужных препаратов).
4. Не выявляются и не корригируются факторы риска.
Цель лечения стабильной стенокардии. Приступая к лечению больных стабильной стенокардией необходимо четко представлять, что существуют только две цели лечения пациентов с таким диагнозом. Первая – предупреждение ИМ и смерти, а значит продление жизни. Вторая – уменьшение симптоматики стенокардии, что приводит к улучшению качества жизни. Естественно, что лечение, направленное на продление жизни, является приоритетным. В том случае, когда имеются два различных способа лечения (препарата), одинаково эффективных в устранении симптоматики стенокардии, предпочтение имеет тот вид лечения, который продлевает жизнь.
Улучшение качества жизни и прогноза болезни предполагает, с одной стороны, точную диагностику стабильной стенокардии, а с другой – определение степени риска развития осложнений. От этого зависит выбор правильного лечения, так как оно различно в зависимости от поставленной цели.
Необходимым условием эффективного лечения является также хорошее знание больным сути своей болезни и понимание смысла лечения. Для большинства больных целью лечения должно быть полное или почти полное устранение ангинальной боли и возврат к нормальной жизни и функциональным способностям, соответствующим I функциональному классу стенокардии. 82% пациентов стабильной стенокардией напряжения ограничивают повседневные нагрузки для того, чтобы избежать приступов стенокардии, и стремятся увеличить время сна и отдыха. (Chestnut L. G. et al., Measuring Heart Patients’ Willingness to Pay for Changes in Angina Symptoms: Some Methodologocal Implications // Journal of Medical Decision Making, 1996, Vol. 16. 65-77).
Однако для пожилого больного с тяжелой стенокардией и несколькими сопутствующими заболеваниями может быть достаточным уменьшение симптоматики, что обеспечит выполнение только ограниченной нагрузки.
Иногда бывает достаточно сложно оценить такой субъективный показатель, как качество жизни и нередко возникает несоответствие между мнением врача и пациента. Врач может считать, что назначенное лечение контролирует приступы стенокардии, в то время как пациент уверен в обратном. В исследовании, проведенном в Великобритании, в котором принимали участие 5 125 пациентов со стенокардией, половина пациентов отмечала два и более приступа стенокардии в неделю, однако 62% из пациентов описывали свое состояние здоровья как «неудовлетворительное» или «плохое» (Pepine C.J. et al. Characteristics of a Contemporary Population with Angina Pectioris // American Journal of Cardiology, 1994, Vol. 74. 226-231).
Какие рекомендации по лечению стабильной стенокардии в настоящее время? Мы должны пользоваться рекомендациями по лечению стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов (ESC, 1997), их более новым вариантом – рекомендациями Американской ассоциации сердца (АСС/АНА, 2002), а также самым новым вариантом – рекомендациями Американского колледжа врачей (АСР, 2004). Весной 2005 года анонсировано появление новых рекомендаций по лечению стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов, так как понятно, что действующие рекомендации ESC уже существенно устарели.
Год 2004 принес также новые рекомендации Европейского общества кардиологов по применению основных классов фармакологических препаратов, которые используются в лечении стабильной стенокардии.

Медикаментозное лечение стенокардии, направленное на предупреждение ИМ и смерти
Антитромбоцитарные препараты. Растущее значение антитромботических препаратов привело к публикации отдельно разработанных рекомендаций Европейского общества кардиологов по их использованию (Patrono C. с соавт., 2004). Препараты этого класса должны быть назначены рутинно и длительно всем больным с диагнозом ИБС, даже в том случае, когда нет симптоматики стенокардии. Согласно этим рекомендациям препаратами выбора являются аспирин в дозе 75-150 мг в сутки и клопидогрел 75 мг в сутки.
Растет значение клопидогрела – единственного антитромбоцитарного препарата доказано лучшего, чем аспирин, в профилактике ИМ, инсульта и сосудистой смерти. Комбинация аспирина и клопидогрела приводит к еще большему увеличению эффективности лечения. Необходимость в этом есть в том случае, когда пациент уже перенес какое-либо осложнение атеротромбоза – острый коронарный синдром или инсульт, а также после коронарной ангиопластики. Дипиридамол не должен больше использоваться при ИБС как в виде монотерапии, так и в комбинации, так как он может провоцировать ишемию миокарда (Patrono C. с соавт., 2004).
β-Блокаторы . Показаны для длительного приема всем больным с ИБС при отсутствии противопоказаний, так как доказано улучшают выживаемость, частоту повторных ИМ и симптоматику ишемии. Сахарный диабет больше не является противопоказанием к назначению β-блокаторов – их эффективность у этих больных даже выше. В рекомендациях Европейского общества кардиологов β-блокаторы рекомендованы как начальное лечение при отсутствии противопоказаний, особенно у больных, перенесших ИМ, так как доказано уменьшают смертность (Swedberg K. с соавт., 2004).
При наличии брадикардии, дисфункции синусового узла или АV-блокаде β-блокаторы могут привести к развитию симптоматической брадикардии или к более высокой степени блокады. Кроме того, β-блокторы противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой. У больных с обструктивными заболеваниями легких, инсулинзависимым сахарным диабетом и тяжелой патологией сосудов нижних конечностей лечение должно начинаться с очень малых доз.
Чем выше ЧСС у пациента в покое, тем выше эффективность β-блокаторов. Снижение ЧСС при лечении может достигать 55 в минуту, при условии хорошей переносимости и отсутствии симптоматической гипотензии. Предпочтение имеют препараты без внутренней симпатомиметической активности. Основной принцип применения β-адреноблокаторов – назначение их в дозах, обеспечивающих отчетливый эффект блокады β-адренорецепторов. Для этого необходимо добиться снижения ЧСС в покое до 55-60 в минуту, что не всегда достигается в реальной клинической практике и сопровождается недостаточно выраженным
эффектом.
Липидснижающие препараты . Статины должны быть назначены всем больным ИБС. Остается открытым вопрос, каким должен быть целевой уровень снижения ЛПНП? До настоящего времени этот уровень составлял менее 100 мг/дл.
Однако в 2004 году произошли революционные изменения в области гиполипидемической терапии. На основании результатов последних исследований HPS и PROVE IТ, в специально изданном дополнении к общепризнанным рекомендациям NCEP ATP III в группе больных высокого риска (сахарный диабет, метаболический синдром, курящие, перенесшие острый коронарный синдром) рекомендован новый целевой уровень снижения уровня ЛПНП – менее 70 мг/дл (Grundy S. с соавт., 2004).
В настоящее время все имеющиеся в нашем распоряжении статины имеют рандомизированные исследования с «твердыми конечными точками» и могут применяться у больных со стенокардией. Наибольшую доказательную базу по эффективности и безопасности лечения имеют симвастатин, правастатин и аторвастатин.
Ингибиторы АПФ. В опубликованном недавно консенсусе экспертов Европейского общества кардиологов по применению ингибиторов АПФ при ССЗ (2004) указано, что использование этой группы лекарственных средств обязательно при дисфункции левого желудочка и/или сердечной недостаточности. При ИБС без сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка эффективность в снижении смертности доказана только для тканевых ингибиторов АПФ рамиприла и периндоприла. Только для этих препаратов теоретические предпосылки и данные экспериментальных работ нашли свое подтверждение в крупных рандомизированных контролированных исследованиях НОРЕ и EUROPA. Результаты исследований настолько убедительны, что именно на их основании было добавлено новое показание к назначению ингибиторов АПФ – вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний без сердечной недостаточности или дисфункции левого желудочка (ESC, 2004). А в октябре 2004 года Американский колледж врачей (АСР) на основании именно этих исследований рекомендовал прием ингибиторов АПФ всем больным со стабильной стенокардией, асимптомной подозреваемой или установленной ИБС.

Степень снижения риска смерти у больных ИБС зависит от количества применяемых классов препаратов. Риск смерти наиболее низок при одновременном использовании препаратов всех четырех упомянутых классов. При таком комплексном лечении достигается наибольшая из возможных в настоящее время степеней снижения риска осложнений ИБС и смерти.

Медикаментозное лечение стенокардии, направленное на устранение симптоматики. В лечении стенокардии применяются три класса антиангинальных препаратов: β-блокаторы, пролонгированные антагонисты Са и нитраты, пролонгированные и короткого действия (для купирования приступа стенокардии). Препараты всех этих классов имеют доказанную эффективность в уменьшении частоты стенокардии как при монотерапии, так и при комбинированном лечении. Выбор препарата, однако, остается трудной задачей в связи с тем, что ни один класс не показал своего убедительного превосходства над другим, в то время как индивидуальный ответ пациента может быть различным.
Препараты каждого из этих классов уменьшают пред- и постнагрузку на сердце и могут улучшать коронарный кровоток, что устраняет дисбаланс между доставкой и потребностью миокарда в кислороде. Хотя в ряде случаев может быть эффективна монотерапия, у большинства больных для устранения симптоматики требуется применение двух и более антиангинальных препаратов.
Нитраты. Нитраты не нуждаются в особых рекомендациях и хорошо изучены. Согласно Рекомендациям по ведению пациентов со стабильной стенокардией напряжения Американского и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology, 1997) пролонгированные нитраты относятся к препаратам I класса.
Хотя нитраты и не уменьшают частоту осложнений и смертность у больных с ИБС, они обладают высокой эффективностью как в купировании приступа стенокардии (нитроглицерин сублингвально или в виде спрея), так и в ее профилактике. Если в последнее время о них мало говорят и пишут, то это не означает, что эти препараты редко используются в клинической практике, – частота их применения в профилактике стенокардии в различных рандомизированных и эпидемиологических исследованиях варьирует от 40 до 60%. Частота длительного приема нитратов в исследовании EUROPA (2003) у 12 218 пациентов составляла 42,8%, в исследовании Euro Heart Survey ACS (2002) из 10 484 пациентов 64,8% регулярно принимали нитраты после перенесенного инфаркта миокарда.
Главными проблемами в профилактическом применении нитратов при стенокардии являются: выбор препарата, развитие толерантности и возникновение головной боли. При длительном лечении стенокардии обычно применяются мононитраты. Эти препараты являются активными метаболитами изосорбида динитрата, однако в отличие от него значительно лучше всасываются при приеме внутрь, не подвергаются биотрансформации в печени и обладают 100% биодоступностью, что обеспечивает прогнозируемую концентрацию изосорбида мононитрата в плазме крови и предсказуемый терапевтический эффект, так как не требуется изменений в дозировках при нарушении функции печени. В настоящее время рекомендованными дозами являются 40 мг и 60 мг, возможно увеличение дозы до 240 мг для ретардных форм мононитратов. Для достижения эффекта крайне важно использовать нитраты в эффективных дозах, для ретардной формы мононитрата клинически эффективной при однократном применении является доза 40 мг в сутки. Мононитраты при однократном применении являются более эффективными, обеспечивают достаточный безлекарственный период для профилактики возникновения толерантности и достоверно реже вызывают развитие головной боли (SONDA, 1995).
Насколько это важно, показывает последнее исследование COMPASS (2004), в котором лечение мононитратом в дозе 60 мг в сутки было достоверно более эффективно и лучше переносилось пациентами, чем применение нитратов 2 раза в сутки. Всвязи с этими данными назначение нитратов 3 раза в день представляется сомнительным.
Другие препараты этого класса не применяются в практической медицине из-за полной неэффективности (препараты депо-нитроглицерина) или из-за низкой эффективности (изосорбид динитрат). Постоянный прием трансдермальных препаратов ограничен в связи с развитием толерантности к их гемодинамическому и антиангинальному эффекту.
Антагонисты Са. Отмечается уменьшение значения этого класса антиангинальных препаратов. Изначально настороженность в отношении к ним при лечении ИБС была связана с использованием препаратов короткого действия в виде монотерапии, так как они увеличивают частоту коронарных осложнений и смертность.
Однако, несмотря на применение пролонгированных форм, большое число исследований и метаанализов, позиция в отношении антагонистов Са остается неизменной – это препараты второго или третьего плана в лечении больных стенокардией, не реагирующих на лечение β-блокаторами и нитратами, третьего или четвертого плана – в лечении АГ, не реагирующих на диуретики, β-блокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина (Psaty B., Furberg C. 2004).
Авторы данного комментария отмечают также: если считать доказанным тот факт, что пролонгированные дигидропиридины так же безопасны, как и плацебо, нет данных, которые позволили бы утверждать, насколько они эффективнее плацебо в уменьшении частоты осложнений и смерти, поскольку ничего не добавляют к лечению больных стабильной стенокардией, уже получающих стандартную терапию β-блокаторами, аспирином, нитратами и статинами (ACTION, 2004).
Поэтому в настоящее время место недигидропиридиновых антагонистов Са в лечении стенокардии – замена β-блокаторов при наличии противопоказаний к их назначению или возникновении побочных эффектов при их применении, дигидропиридиновых – второй препарат при неэффективности монотерапии β-блокаторами.
Другие препараты. Метаболические препараты не относятся к препаратам первого класса. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов им отводится вспомогательная роль в лечении стенокардии, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам.
Длительное наблюдение за больным со стенокардией. ИБС – хроническая неизлечимая болезнь, требующая постоянного контроля. От качества этого контроля зависит судьба больного. Согласно рекомендациям АСС/АНА обследование больного должно проводиться каждые 4-6 месяцев в течение первого года после диагностики стенокардии. Затем обследования должны проводиться один раз в год при стабильном состоянии больного или неотложно при ухудшении симптоматики стенокардии либо появлении признаков другой патологии.
При каждой встрече больному со стенокардией необходимо получить ответ на следующие 5 вопросов.
1. Уменьшился ли уровень физической активности по сравнению с последним визитом?
2. Не увеличилась ли частота стенокардии или ее выраженность? Если это произошло или пациент уменьшил уровень физической активности, чтобы не провоцировать стенокардию, лечение должно соответствовать принципам лечения нестабильной стенокардии.
3. Как пациент переносит лечение?
4. Есть ли успехи в устранении факторов риска (особенно артериальной гипертензии, сахарного диабета и гиперлипидемии)?
5. Не развилось ли у пациента за истекший период новое заболевание и не влияет ли сопутствующая патология на стенокардию?
Какие обследования следует проводить при наблюдении за больным со стенокардией?
1. Повторная ЭКГ при использовании препаратов, которые могут влиять на проводимость при изменении характера болевого синдрома, сердцебиении или перебоях в деятельности сердца.
2. Рентгенография у больного при возникновении клиники СН или ее усугублением.
3. ЭхоКГ с определением ФВ и сегментарной сократимости при возникновении клиники СН или ее усугублением.
4. ЭКГ – нагрузочное тестирование у больных с изменившимся болевым синдромом при отсутствии аномалий ЭКГ (синдром WPW, депрессия ST более 1 мм в покое или полная блокада ЛНПГ).
5. При наличии аномалий ЭКГ, указанных в пункте 4, – радионуклидное тестирование. При реваскуляризации в анамнезе, а также сомнительных данных ЭКГ-тестирования.
6. Коронарография у больных со стенокардией 3 ФК несмотря на максимальную медикаментозную терапию.

Остеопороз – ​системне захворювання скелета, яке характеризується зменшенням маси й порушенням архітектоніки кісткової тканини, що призводить до зниження її міцності та зростання ризику переломів. Для раннього виявлення пацієнтів із високим ризиком переломів, а також використання ефективних методів профілактики і лікування остеопорозу вкрай важлива обізнаність лікарів різних спеціальностей, зокрема первинної ланки, у даній проблемі. Цим та іншим важливим питанням було приділено увагу на міжнародній науково-практичній конференції «Захворювання кістково-м’язової системи та вік», яка проходила 21‑22 жовтня 2019 року в Києві. ...

24.01.2020 Кардіологія Приховані та наявні прояви залізодефіцитної анемії

Дефіцит заліза вважається найпоширенішою причиною анемії у світі. Залізодефіцитна анемія (ЗДА) проявляється затримкою розумового та моторного розвитку дітей і зниженням працездатності у дорослих. Під час вагітності ЗДА може бути причиною перинатальної смерті, недоношеності та низької ваги дитини при народженні (Kasperet al., 2015). Важливим аспектом проблеми є також коморбідність, оскільки анемія погіршує стан пацієнта із будь-якою патологією. ...

23.01.2020 Неврологія Настанови з діагностики та лікування прогресивної атаксії

Прогресивна атаксія – ​група рідкісних і складних неврологічних розладів, про які медпрацівникам нерідко бракує знань. До вашої уваги представлено огляд рекомендацій щодо діагностування та лікування цього стану, розроблених групою підтримки пацієнтів з атаксією De Silva et al. у Великій Британії (Orphanet Journal of Rare Diseases, 2019; 14 (1): 51). Атаксія може бути симптомом багатьох поширених станів, однак дані настанови сфокусовані саме на прогресивній, зокрема спадковій атаксії Фрідрейха, ідіопатичній спорадичній мозковій атаксії та специфічних нейродегенеративних розладах. ...

Фармакотерапия - быстро развивающееся направление клинической медицины. Специалисты в области современной фармакотерапии разрабатывают научную систему применения ЛС. Фармакотерапию относят к синтетическим дисциплинам, она базируется в основном на современных методах клинической диагностики, методологии доказательной медицины и клинической фармакологии.

10.1. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Выделяют несколько видов фармакотерапии:

Этиотропную (направлена на искоренение причины заболевания);

Патогенетическую (воздействует на пути развития заболевания);

Заместительную (вводимые лекарственные препараты компенсируют жизненно важные субстраты, синтез которых в организме затруднён или отсутствует);

Симптоматическую (блокирует отдельные синдромы или симптомы, отягощающие жизнь больного);

Общеукрепляющую (направлена на восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма);

Профилактическую (направлена на предупреждение развития острого процесса или удлинение ремиссии).

Если развитие болезни носило острый характер, проводят этиологическую или патогенетическую фармакотерапию. При обострении хронических заболеваний выбор фармакотерапии зависит от тяжести и локализации процесса, возраста и пола, состояния компенсаторных систем и в большинстве случаев включает все виды фармакотерапии.

Все виды лечения могут с разных позиций использовать лекарственные технологии, представленные клинической фармакологией.

Успехи фармакотерапии последнего десятилетия тесно связаны с развитием принципов и технологий «доказательной медицины», на базе которых регламентируется обоснованная фармакотерапия. Результаты этих исследований способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на замедление развития болезни и отсрочку тяжёлых и летальных осложнений (β-адреноблокаторы и спиронолактон при лечении ХСН, применение ингаляцион-

ных глюкокортикоидов при бронхиальной астме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и др.). Расширились обоснованные доказательной медициной показания к длительному и даже пожизненному применению ЛС.

Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань, так как они базируются на общих принципах, ставят перед собой общие цели и задачи - проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Специалист в области фармакотерапии определяет стратегию и формирует цель лечения, а в области клинической фармакологии - обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.

10.2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Основные элементы тактики и технологии рациональной фармакотерапии у конкретного больного включают решение следующих задач:

Определение показаний к фармакотерапии;

Выбор ЛС или комбинации ЛС;

Выбор путей и способов введения, лекарственных форм;

Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛС;

Коррекция режимов дозирования ЛС в процессе фармакотерапии;

Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;

Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;

Определение показаний и технологии отмены ЛС. Первоочередной вопрос, возникающий при назначении лечения -

необходимость применения ЛС у конкретного больного. После установления такой необходимости назначение ЛС возможно, если вероятность терапевтического эффекта превосходит вероятность нежелательных последствий, связанных с его применением.

Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных ЛС, лекарственных форм, доз и путей введения препарата, а также предполагаемую длительность фармакотерапии. Длительность фармакотерапии определяют с учётом не только предполагаемой динамики болезни, но и ожидаемой динамики фармакологического эффекта и возможности формирования различных видов лекарственной зависимости.

Фармакотерапия не показана, если болезнь не тягостна для больного и прогнозируемый исход болезни не зависит от применения ЛС, а также когда нелекарственные способы лечения более успешны, будучи безопасными, либо имеют преимущества или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).

Цели и задачи фармакотерапии во многом определяются видом фармакотерапии и могут быть различными. Например, цель и задача фармакотерапии при симптоматическом виде лечения в острой ситуации, как правило, одинаковы - снятие тягостных симптомов, ощущений, душевного дискомфорта, купирование боли, снижение лихорадки и др. При патогенетической терапии, в зависимости от характера течения болезни (острое или хроническое), задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять различные технологии применения ЛС.

Так, при гипертоническом кризе должна быть решена задача быстрого устранения симптомов гипертонического криза, снижения риска последствий и осложнений падения АД до необходимого уровня. В этой ситуации ЛС или комбинацию ЛС применяют в технологии фармакологического теста. При длительной высокой и стойкой артериальной гипертензии проводят ступенчатое снижение АД. В таком случае, патогенетическая терапия решает как ближайшие цели (устранение симптомов болезни), так и стратегическую цель - продление жизни, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития осложнений артериальной гипертензии (инсульт, инфаркт миокарда). В ходе патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.

10.3. ЭТАПЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Задачи фармакотерапии решают поэтапно.

Постановка диагноза и определение тяжести состояния больного.

Оценка функционального состояния органов и систем, участвующих в фармакокинетических и фармакодинамических процессах

Выбор вида фармакотерапии для данного пациента.

Выбор группы ЛС. Осуществляют по ведущему или основному заболеванию (синдрому), формулируют цели и задачи лечения конкретного больного, исходя из нозологии или синдромов, остроты течения и тяжести заболевания, знаний общих принципов лечения данной патологии, возможных осложнений, предшествующей лекарственной и нелекарственной терапии. Принимают во

Внимание прогноз заболевания, особенности проявления болезни у конкретного больного. Выбор ЛС в соответствии с индивидуальными особенностями фармакокинетики и фармакодинамики, соблюдая следующие принципы:

Необходимо знать ферменты биотрансформации и транспортё- ры, принимающие участие в фармакокинетических процессах

Необходимо знать информацию о влиянии ЛС на ферменты биотрансформации и транспортёры (индукция/ингибирова- ние);

Если пациент принимал ЛС, являющиеся индукторами/инги- биторами ферментов биотрансформации и транспортёров, необходимо оценить их активность;

Если в популяции, к которой относят больного, полиморфизм генов, кодирующих ферменты биотрансформации и транспор- тёры, встречается более чем в 5%, то существует необходимость проведения фармакогенетического тестирования.

Начиная лечение, врач должен прогнозировать стратегический результат, определять необходимый уровень восстановления функциональных нарушений на различных этапах лечения: выведение из острого состояния, стабилизация состояния и др. Иначе говоря, врач должен конкретизировать величину желаемого эффекта. Например, при гипертоническом кризе у больного с впервые случившимся повышением АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30- 60 мин. При гипертоническом кризе у больного со стабильной артериальной гипертонией величина желаемого эффекта - снижение АД до цифр, к которым адаптирован больной, так как резкое снижение АД у такого пациента может привести к осложнениям (ишемический инсульт). Для выведения больного из острого отёка лёгких необходимо при применении диуретиков получить диурез около 1 л в час. При лечении болезней подострого и хронического течения желаемый результат может быть различным на разных этапах лечения.

Сложнее конкретизировать и выбирать параметры контроля при проведении терапии ЛС метаболического типа. В этих случаях оценка действия ЛС может проходить опосредованно с использованием методик доказательной медицины или метаанализа. Для того чтобы доказать эффективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо провести многоцентровое проспективное исследование и оценить целесообразность применения этого препарата (снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой).

Формируемые на 1-м, 2-м и 3-м этапах, цели и задачи лечения во многом зависят от психологических особенностей больного, степени его доверия врачу, его приверженности лечению. Исходя из особенностей течения заболевания (синдрома), степени нарушения функций у больного, определяют также основные патофизиологические звенья развития болезни, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС. Иначе говоря, выделяют спектр необходимых для больного фармакодинамических эффектов ЛС. Определяют желательные (или необходимые) фармакокинетические характеристики ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного больного.

На 4-м этапе врач осуществляет выбор фармакологической группы или групп ЛС, обладающих необходимым набором (спектром) фармакодинамических эффектов. На 5-м этапе ЛС внутри группы выбирают с учётом данных о фармакокинетике и фармакодинамике. Также на 5-м этапе определяют дозы выбранного ЛС, кратность введения и методы контроля эффективности и безопасности применительно к конкретному больному. Выбираемое ЛС должно соответствовать (или приближаться) к оптимальному ЛС.

10.4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАМНЕЗ

На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Его значение при выборе ЛС можно сравнить со значением анамнеза заболевания для установления диагноза. Эти сведения позволяют избежать ошибок при наличии непереносимости ЛС (аллергические, токсические реакции), получить представление об эффективности или отсутствии эффекта ранее применяемых ЛС. В ряде случаев можно выявить причину низкой эффективности или побочных эффектов применённых ЛС - низкая доза, нарушение правил приёма ЛС и др.

В одном клиническом наблюдении нежелательные лекарственные реакции (тошнота, рвота, головокружение, тревога) при применении пациенткой пролонгированного препарата теофиллина в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная, не умея проглатывать таблетки, тщательно их разжёвывала и запивала водой. Это изменило кинетику пролонгированной формы препарата, привело к высокой пиковой концентрации ЛС в сыворотке крови и к развитию свойственных теофиллину нежелательных лекарственных реакций. Имея от больной та-

кую информацию, нет необходимости отказываться от этого ЛС. Его следует применить в меньшей дозе и в другой лекарственной форме.

Полученные при сборе фармакологического анамнеза сведения могут существенно повлиять на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, указание в анамнезе на отсутствие эффекта при применении эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у больного сахарным диабетом II типа может позволить связать отсутствие эффекта с низкой дозой препарата. Указание в анамнезе на ускользание диуретического эффекта у больного ХСН при длительном применении фуросемида изменит тактику лечения и определит показания к комбинированной терапии: присоединение спиронолактона, других калийсберегающих диуретиков или препаратов калия (в зависимости от причин возникновения толерантности к фуросемиду). Отсутствие эффекта от лечения ингаляционными глюкокортикоидными гормонами у больного бронхиальной астмой на самом деле может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.

10.5. ВЫБОР ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА И РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ

В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих рас- пространённых заболеваниях хорошо известны. Препараты первого выбора включены в государственный перечень жизненно важных ЛС, указаны в формуляре лечебного учреждения и предложены в утверж- дённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных.

Если определённый оптимальный препарат приближается по своим фармакодинамическим эффектам и фармакокинетическим параметрам к регламентированному препарату, то последний может стать препаратом первого выбора.

3 этап фармакотерапии достаточно сложен, и возможны разные варианты решения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата, выбирают другой препарат, соответствующий оптимальному ЛС. Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, а может в конкретной клинической ситуации возникнуть необходимость нестандартного решения в отношении назначения ЛС.

Выбрав препарат, необходимо уточнить информацию о начале, периоде максимального действия, фармакодинамических эффектах, как основных, так и нежелательных, обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов ЛС с сопутствующими заболеваниями и синдромами у конкретного больного и иногда, признав свою ошибку, уже на этом этапе отказаться от применения такого ЛС. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, необходимо отказаться от их применения у больного глаукомой или при наличии у больного внутричерепной гипертензии.

С учётом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого ЛС определяют разовую суточную, а иногда и курсовую дозы.

При определении разовой дозы критерий её адекватности - требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛС после его однократного применения.

Лечение начинают с регламентированной средней дозы, обеспечивающей терапевтическую концентрацию ЛС в организме при выбранном пути введения, и рекомендованного режима дозирования ЛС. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней дозы, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными особенностями, при нарушении систем элиминации ЛС, при нарушении гомеостаза, повышенной чувствительности или ограничении числа рецепторов в органах, мишенях (например, для сердечных гликозидов при миокардите), при гиперчувствительности больного к данному препарату, при риске возникновения перекрестных аллергических реакций.

Более высокие дозы необходимы при снижении биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему больного, а также при применении препаратов с конкурентными свойствами и ЛС, ускоряющих метаболизм или выведение данного препарата.

Индивидуальная доза ЛС может существенно отличаться от средней дозы, указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛС дозу корректируют по наблюдаемому эффекту, её могут изменять в зависимости от состояния больного и общего объёма фармакотерапии.

Дозы ЛС, обладающих способностью к материальной и функциональной кумуляции, могут быть различными в начале лечения (начальная доза, насыщающая доза) и на его протяжении (поддерживающая доза). Для таких ЛС разрабатывают схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения (сердечные гликозиды и др.).

При необходимости индивидуальная доза ЛС может быть изменена с учётом особенностей течения основного или сопутствующих заболеваний, фармакологического анамнеза, степени нарушения функции, прогнозируемых индивидуальных особенностей фармакокинетики.

Индивидуальный режим дозирования ЛС может быть разработан в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологическая технология - это превентивная хронотерапия, учитывающая время наступления максимального отклонения той или иной функции от нормы и фармакокинетику ЛС. Например, назначение эналаприла больному артериальной гипертензией за 3-4 ч до максимального повышения АД (акрофазы АД) будет способствовать повышению эффективности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижения риска вторичной надпочечниковой недостаточности.

10.6. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ТЕСТ

Оценку индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС называют лекарственной пробой или фармакологическим тестом. Острый фармакологический тест (проба) - важный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Его проведение позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата, а также прогнозировать клиническую эффективность многих ЛС и определять индивидуальный режим их дозирования, особенно если между первым эффектом данного препарата и последующим его действием имеется полная корреляция.

Проведение пробы включает динамическое наблюдение за группой показателей, отражающих функциональное состояние той системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. В классическом варианте исследование проводят в покое до еды, возможно при физической или иной нагрузке с последующим её повторением после при- ёма лекарственного препарата. Длительность исследования зависит от фармакодинамических, фармакокинетических свойств препарата, а также от состояния пациента.

Диагностические лекарственные пробы давно используют в клинической медицине для уточнения механизма и степени нарушения функции исследуемых органов или систем. Например, пробу с нитроглицерином широко используют при реовазографических исследо-

ваниях, нагрузочную пробу с калием - для оценки метаболических нарушений в миокарде.

В современной функциональной диагностике часто применяют фармакологические тесты:

Стресс-эхокардиография с добутамином (используют для верификации диагноза ИБС, а также для выявления жизнеспособного миокарда у больных ХСН);

Эхокардиография с нитроглицериновым тестом (может дать информацию об обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка);

ЭКГ с атропиновой пробой (применяют для разграничения брадикардии, связанной с влиянием блуждающего нерва и брадикардии, обусловленной органическим поражением миокарда);

Исследование функции внешнего дыхания с пробой β 2 -адреномиметиками (используют для выявления обратимой бронхиальной обструкции).

Фармакологический тест проводят с ЛС, имеющими эффект «первой дозы» или чёткую зависимость между концентрацией и фармакологическим эффектом. Данная технология нецелесообразна и её не проводят при применении химиотерапевтических ЛС (препаратов), имеющих длительный латентный период фармакологического действия.

Структура фармакологического теста предполагает целенаправленный временной контроль прогнозируемых фармакодинамических эффектов ЛС, как прямых, так и нежелательных лекарственных реакций, с использованием доступных методов контроля. Применение ЛС в острой клинической ситуации, по сути, фармакологическая проба: врач оценивает эффективность и безопасность ЛС. Например, внутривенное введение фуросемида наряду с контролем диуреза требует динамического наблюдения за АД из-за риска его чрезмерного снижения, особенно в случае получения большого объёма мочи за короткое время. Кратность измерения АД определяется исходными цифрами АД, фармакологическим анамнезом и зависит от опыта врача. Фармакологическая проба с β 2 -адреномиметиками у больного бронхиальной астмой может решить диагностические задачи, так выявление гиперреактивности или необратимости обструкции влияет на тактику дальнейшей фармакотерапии - присоединение противовоспалительных ЛС или увеличение их дозы.

Результаты фармакологической пробы помогают определить эффективную и безопасную начальную дозу препарата. Выбор методов контроля при проведении фармакологической пробы должен соот-

ветствовать задачам исследования, а выбранные методы - иметь необходимую разрешающую способность.

Сравнительная ценность методов объективного контроля фармакотерапии зависит от специфичности выявляемых с их помощью изменений для воздействия данного препарата. Преимущества имеют методы, позволяющие количественно характеризовать контролируемые изменения, но лишь при условии не меньшей их специфичности.

10.7. ТИТРОВАНИЕ ДОЗЫ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Выбор режима дозирования ЛС может быть стандартным, рекомендованным создателями лекарственного препарата. На режим дозирования препарата могут влиять особенности течения заболевания. Коррекцию режима дозирования можно проводить по результатам фармакологического теста с учётом индивидуального ответа на лекарственный препарат.

В процессе лечения дозу препарата можно изменять в зависимости от динамики патологического процесса под влиянием фармакотерапии. В последние годы применяют технологию титрации или титрования дозы - медленное, ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы препарата при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и прямых фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы β-адреноблокатора при ХСН).

10.8. КОНТРОЛЬ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ

При проведении длительной или постоянной фармакотерапии контроль лечения осуществляют по индивидуальной программе, призванной обеспечить эффективную и безопасную индивидуализированную фармакотерапию.

Для решения задач курсовой фармакотерапии нужно знать:

Критерии, характеризующие стабилизацию состояния у данного больного;

Динамику параметров, отражающих эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата;

Период времени, через который должны наблюдаться начальные изменения контролируемых параметров;

Ожидаемое время наступления максимального терапевтического эффекта;

Время наступления стабилизации клинических показателей;

Критерии снижения дозы или отмены лекарственного препарата в связи с полученным клиническим эффектом;

Показатели, изменение которых может свидетельствовать об ускользании эффекта проводимой терапии;

Время и факторы риска возможного проявления нежелательных лекарственных реакций;

Динамику параметров, отражающих возникновение нежелательных лекарственных реакций.

Ответы на поставленные вопросы составляют программу контроля фармакотерапии больного. Программа должна включать обязательные и факультативные методы исследования, определять их периодичность, последовательность и алгоритм применения. В некоторых случаях противопоказанием к применению ЛС становится отсутствие необходимого метода контроля, например, применение антиаритмических ЛС в отсутствии методов ЭКГ-мониторирования при сложных нарушениях ритма.

Приходится отказываться от применения ЛС, имеющего высокий риск развития тяжёлых нежелательных лекарственных реакций у больных, нарушающих режим приёма ЛС, страдающих снижением памяти при невозможности обеспечить контроль приёма ЛС, в случае, если врач не уверен в выполнении больным рекомендаций при применении

При проведении лекарственной терапии больным с хроническими заболеваниями, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр проводят не реже одного раза в 3 мес.

Особое внимание необходимо уделять режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛС с малой терапевтической широтой. В таких случаях только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.

При огромной значимости параклинических методов обследования в контроле проводимой фармакотерапии и необходимости их использования врачебное наблюдение должно быть первичным.

В качестве клинических критериев могут быть избраны динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, ощущение одышки или удушья, повышение переносимости физической нагрузки) и динамика объективных признаков болезни. Объективные критерии очень важны, и их поиск желателен во всех случаях, в том числе и при применении ЛС, эффект которых оценивают преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Следует отметить, что исчезновение какого-либо симптома болезни может сопровождаться расширением диапазона

функциональных возможностей больного. Это может быть выявлено с помощью определённых объективных тестов (например, увеличение объёма движений пораженного сустава после приёма анальгетика, изменение поведения и интеллектуальной трудоспособности после применения антидепрессантов).

Критерии эффективности или нежелательного действия ЛС - изменения в состоянии больного, которые обусловлены применением этого ЛС. Так, например, убедительный показатель антикоагулянтного действия гепарина - удлинение времени свёртывания крови. Нельзя игнорировать и мнение больного о действии ЛС. При некоторых синдромах оно может быть ведущим в оценке эффективности действия препарата (например, синдром боли и её купирование).

10.9. ПРИВЕРЖЕННОСТЬ БОЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЮ

Приверженность больного лечению, или комплаентность (от английского слова compliance), предполагает сознательное участие больного в подборе ЛС и проведение самоконтроля фармакотерапии. К основным факторам, неблагоприятно влияющим на приверженность больного лечению, относят:

Отсутствие доверия или недостаточное доверие к врачу;

Непонимание больным истинного состояния своего здоровья и необходимости лекарственной терапии;

Невыполнение инструкций по применению лекарств, полученных от врача, обусловленное низким уровнем образования больного, снижением памяти, когнитивных функций у лиц пожилого возраста и при психических расстройствах;

Сложная схема приёма ЛС;

Большое число одновременно назначенных лекарственных препаратов, в том числе при назначении их врачами разных специальностей;

Улучшение самочувствия (больной может преждевременно прекратить лечение или изменить схему применения ЛС);

Развитие нежелательных лекарственных реакций;

Искажённая, негативная информация о ЛС, полученная в аптеке, от родственников или знакомых;

Стоимость лекарства и материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного к назначению ЛС

(например, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным лекарственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни осложнений. Опасно и самовольное изменение режима дозирования

ЛС, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.

Можно повысить приверженность больного лечению, если разъяснить следующие моменты:

Чётко обозначить название ЛС;

Доступно объяснить цели приёма ЛС;

Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта;

Дать инструкции на случай пропуска приёма ЛС;

Указать продолжительность лечения;

Дать разъяснения о том, как выявлять нежелательные лекарственные реакции;

Объяснить, как ЛС влияет на жизнедеятельность больного (например, вождение автомобилем);

Указать на возможное взаимодействие ЛС с алкоголем, пищей, курением.

Пожилым людям и больным со сниженной памятью необходимо дать письменную инструкцию по всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно рекомендовать заблаговременно помещать ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты) с указанием времени приёма.

Перспективное направление повышения приверженности больных лечению - разработка систем образовательных программ для больных (создание школ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями). Необходимо обучение больных в рамках образовательных программ методам самоконтроля, в том числе с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлоуметры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.), самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ дневника контроля лечения больного способствует повышению качества индивидуализированной терапии.

10.10. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ УРГЕНТНЫХ СОСТОЯНИЙ

Большие сложности испытывает врач, осуществляя фармакотерапию в ургентных ситуациях, когда у больного наступает истощение функциональных систем и могут возникнуть парадоксальные реакции на вводимые ЛС, что увеличивает риски развития НДЛ. В такой ситуации проведение фармакотерапии требует от врача глубоких медицинских знаний, оперативности в выборе и применении адекватных доз ЛС.

Прогнозировать индивидуальный выбор и характер дозирования ЛС в такой ситуации чрезвычайно трудно, поскольку это зависит от конкретных клинических ситуаций и динамики основных функциональных показаний. При этом определённые требования предъявляют к фармакокинетическим свойствам ЛС и к форме выпуска необходимого ЛС. Выбранный препарат должен иметь фармакокинетические свойства и лекарственную форму, позволяющие хорошо управлять фармакологическими эффектами. Это должен быть водорастворимый препарат с коротким периодом полувыведения в ампульной форме.

Например, цель фармакотерапии острого отёка лёгких состоит в срочной ликвидации перегрузки левого желудочка. При этом с учё- том тяжести состояния больного, патофизиологии развития болезни, состояния центральной и периферической гемодинамики, могут быть выбраны ЛС с разными фармакодинамическими эффектами - ЛС с положительным инотропным эффектом или вазодилататоры, снимающие преднагрузку (нитраты, эналаприл), антиаритмические ЛС или диуретики, уменьшающие объём циркулирующей крови, а также комбинации этих ЛС.

10.11. ОСОБЕННОСТИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

При проведении длительной фармакотерапии необходимо постоянное внимание врача, поскольку изменение состояния больного может быть связано как с характером течения заболевания, так и с проводимой фармакотерапией.

Рассмотрим несколько ситуаций возникших при её проведении.

Увеличение концентрации лекарственного препарата или его активных метаболитов выше терапевтического уровня вследствие индивидуальных особенностей кинетики ЛС у больного. Это может привести к развитию чрезмерного прямого фармакологического эффекта и повышает риски развития нежелательных лекарственных реакций.

Восстановление нарушений в звене регуляции различных функций организма, усиление компенсаторных реакций, может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛС. В обоих случаях необходимо дозу ЛС снизить, а в некоторых случаях ЛС следует отменить.

Более сложную ситуацию отмечают при снижении клинической эффективности лекарственного препарата, которую наблюдают не только при низкой, но и высокой концентрации ЛС, когда чувствительность и количество рецепторов снижается, нарушается система регуляции на клеточном уровне (β-стимуляторы при бронхиальной астме, сердечные

гликозиды и др.). Дифференцировать причину ускользания эффекта в большинстве случаев возможно только по определению равновесной концентрации ЛС в плазме крови. Если концентрация лекарственного препарата снижена, что может быть обусловлено изменением кинетических параметров у больного, дозу его увеличивают. Если концентрация ЛС в плазме крови остаётся на терапевтическом уровне, то используемый лекарственный препарат необходимо заменить на другой, с иным механизмом действия.

При некоторых заболеваниях, а также врождённых и приобретён- ных патологических состояниях возникает необходимость в поддерживающей фармакотерапии на длительное время, иногда пожизненное. Это имеет место в следующих случаях:

Когда ЛС применяют как средство заместительной терапии (например, инсулин при сахарном диабете 1-го типа);

При формировании варианта течения болезни с лекарственной зависимостью и угрозой летального исхода вследствие отмены препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимой бронхиальной астме);

При коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на адаптацию больного к окружающей среде и на прогноз болезни (например, пожизненное применение ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов у больных ХСН).

На 4-м этапе осуществляют коррекцию проводимой фармакотерапии при недостаточной её эффективности или при появлении новых осложнений заболевания.

В таком случае необходимо изменить подход к выбору ЛС или решить вопрос о целесообразности применения комбинации ЛС. Для ряда ЛС необходимо уметь прогнозировать и выявлять снижение эффекта по мере их применения в результате тахифилаксии, ускорения метаболизма вследствие индукции ферментов печени, образования антител к лекарству и по другим причинам. В процессе наблюдения возможны различные решения:

Кратковременное прерывание применения препарата (нитраты у больных стенокардией напряжения);

Увеличение дозы препарата (клонидин);

Замена препарата на новое ЛС;

Переход на комбинированную терапию.

Необходимость коррекции фармакотерапии может возникнуть при стабилизации клинического состояния. В таком случае необходимо или отменить ЛС, или перейти на поддерживающую терапию. При этом надо учитывать, что некоторые ЛС требуют постепенного снижения дозы, к ним относятся: амфетамин, антидепрессанты, противосу-

дорожные ЛС, многие ЛС, применяемые при заболеваниях сердечнососудистой системы (клонидин, метилдопа, β-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов), системные глюкокортикоиды при их длительном применении, опиаты и др.

10.12. ОШИБКИ ПРИ ОЦЕНКЕ ДЕЙСТВИЯ

ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА

Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с недостаточным учётом того обстоятельства, что выявление изменений, ожидаемых от его действия, само по себе не доказывает причинную связь изменений с фармакологическим эффектом данного препарата. Динамику наблюдаемого признака могут обусловить и такие причины, как:

Психотерапевтический эффект, аналогичный эффекту плацебо;

Смежный эффект одновременно применённого другого ЛС (например, исчезновение желудочковых экстрасистол под действием антиангинального ЛС, а не антиаритмического препарата, применяемого одновременно);

Не связанное с лечением восстановление нарушенной функции - регресс патологического процесса, ремиссия болезни, прекращение воздействия патогенных факторов и возникновение условий для включения компенсаторных механизмов.

Правильная оценка связи признаков улучшения в состоянии больного с действием ЛС позволяет своевременно отменить ненужные ЛС при достаточной смежности эффекта или заменить их на более эффективные.

10.13. ОТМЕНА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Обоснование отмены и отмена ЛС - заключительный этап фармакотерапии. Продолжение фармакотерапии после излечения болезни противопоказано. В процессе комплексной фармакотерапии необходимость отмены определённого ЛС или их комбинации обосновывают достижением цели фармакотерапии, что обычно связано либо с завершением патологического процесса (для средств этиотропного и патогенетического лечения), либо с восстановлением или компенсацией какой-либо функции, нарушение которой определяло показания к назначению данного препарата. Кроме того, обоснованием отмены ЛС в процессе терапии могут быть:

Снижение или исчезновение терапевтического эффекта, обусловленное особенностями фармакологического действия препарата

или формированием в течение болезни необратимых изменений в органах-мишенях;

Преобладание на каком-либо этапе противопоказаний над показаниями к ЛС по динамике патологического процесса или в связи с возрастанием по времени риска опасных последствий применения препарата, частный случай такого обоснования отмены - завершение курса для препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения;

Проявление токсического или побочного действия ЛС, исключающее возможность замены препарата (дигиталисная интоксикация при применении сердечных гликозидов).

Отмена ЛС противопоказана, если это единственное средство поддержания жизненно важных функций - дыхания, кровообращения, обмена веществ. Противопоказанием к отмене препарата может быть и предполагаемая в связи с его отменой декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.

При показаниях к отмене и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены с учётом изменений в организме, вызванных препаратом. В наибольшей степени это относится к ЛС, действующим на уровне системы регуляции со структурами обратной связи, прежде всего к гормонам и средствам медиаторного действия. Так, например, внезапная отмена клонидина у больных артериальной гипертензией может быть причиной тяжёлых гипертонических кризов.

Возможные следующие варианты отмены ЛС:

Прекращение введения ЛС, что возможно для подавляющего большинства препаратов в случае кратковременного их применения;

Отмена путём постепенного снижения суточной дозы в сроки, необходимые для регресса функциональных изменений (например, повышенной чувствительности адренорецепторов в связи с применением симпатолитиков) или для восстановления подавлявшейся ЛС функции;

Отмена под прикрытием другого ЛС, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина с подключением β-адреноблокаторов или других гипотензивных ЛС).

Каждый из перечисленных вариантов избирают с учётом прогноза синдрома отмены на основе конкретных данных о фармакодинамике препарата и функционального состояния систем, участвующих в проявлениях фармакологического эффекта.

10.14. КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Объёмы необходимой фармакотерапии определяют показания к комплексной фармакотерапии, т.е. к применению ЛС разного целевого назначения.

Показанием к комплексной фармакотерапии могут быть наличие у больного двух и более разных патологических процессов в связи с осложнениями или сопутствующими болезнями, каждый из которых требует лекарственного лечения, либо особенности течения болезни, требующие одновременного проведения как этиотропной, так и патогенетической или симптоматической фармакотерапии.

Цели комбинаций ЛС - усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы токсического или обладающего нежелательными действиями препарата, а также нейтрализация нежелательного действия основного препарата.

Выбор комбинации ЛС относят к наиболее трудным элементам фармакотерапии. Комбинированное применение ЛС проводят в соответствии с общими принципами фармакотерапии, с использованием тех же технологий применения ЛС, что были рассмотрены выше. В настоящее время грамотная комбинированная фармакотерапия невозможна без учёта достижений клинической фармакологии в изучении механизмов взаимодействия ЛС.

Индивидуализированная комбинированная терапия невозможна без учёта особенностей патогенеза болезни и её проявлений у данного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения болезни, ургентности ситуации, особенностей личности больного, а также совместимости ЛС при необходимости их сочетания и других данных как о ЛС, так и о больном.

text_fields

text_fields

arrow_upward

1. Число используемых препаратов следует ограничить до минимально необходимого, нежелательно одновременное назначение более трех лекарств амбулаторно.
2. При комбинировании лекарств-синергистов дозу каждого из них уменьшают в 1,5-2 раза.
3. Желательно максимально упростить режим приема лекарств, отдавая предпочтение препаратам длительного действия.
4. При необходимости длительной терапии следует принять в рас­чет соотношение “стоимость — эффективность” лекарств и финансо­вые возможности пациента.
5. Необходимо проинформировать пациента о целях и длительности лечения, ожидаемых результатах, принципе действия назначаемых лекарств, предупредить о возможных побочных эффектах и их распоз­навании. взаимодействии препаратов с алкоголем, влиянии на вожде­ние автомобиля и т.д. Подробно следует обсудить (и записать!) режим приема препаратов, указать время и способ приема лекарства, действия пациента при вынужденном или случайном пропуске приема.
6. Следует стремиться к тому, чтобы заданный терапевтический эффект обеспечивался наименьшей действующей дозой лекарства.
7. Тактика дозирования (постепенное наращивание дозы. ударная с переходом на поддерживающие дозы, стабильная поддержива­ющая доза, постепенное уменьшение дозы и др.) зависит от специфи­ки используемого препарата и клинической ситуации.
8. При коррекции дозы не рекомендуется увеличивать ее более, чем на 50% от исходной.
9. Адекватная оценка результатов коррекции дозы возможна не ранее, чем через 4 периода полувыведения препарата при условии регулярного приема (необходимо также внести поправку на сроки развития фармакологического эффекта).
10. Отмена некоторых лекарств должна выполняться постепенно (кортикостероиды, бета-адреноблокаторы, клофеллип, Н 2 -блокаторы). Необходимо предупредить об этом больного.
11. Необходимо сформировать у больного высокую привержен­ность к назначенному лечению.
12. При отсутствии ожидаемого эффекта следует проанализировать возможныe причины.

Причины неэффективности лекарственной терапии

text_fields

text_fields

arrow_upward

1. Неверно установленный диагноз.
2. Неадекватиый выбор лекарственного препарата (препаратов).
3. Нерациональный или трудно выполнимым режим приема препаратов (слишком частый прием, большое количество лекарств, неудобные лекарственные формы, высокая стоимость лечения и т.д.).
4. Неблагоприятное взаимодействие лекарств; нерациональное сочетание или антагонизм с другими лекарствами, используемыми одновременно для других целей.
5. Недостаточные дозы лекарств.
6. Heгaтивное влияние сопутствующей патологии.
7. Феномены, развивающиеся при длительном приеме лекарств: развитие толерантности (эффект “ускользания”), выраженный феномен “последействия”, синдром “отмены” и др.
8. Низкая приверженность больного к лечению (нерегулярный прием лекарств, преждевременное прекращение лечения, отказ от него, слабоумие и психические отклонения, аггравация к симуляция).

Пути повышения приверженности больного к назначенному лечению

text_fields

text_fields

arrow_upward

Низкая приверженность больного к проводимому лечению одна из важнейших причин неэффективности или недостаточной эффективности медикаментозной терапии различных хронических заболеваний.

Способы, с помощью которых можно улучшить ситуацию.

• Выясните отношение больного к проводимому лечению.
• Установите четкую цель и перспективы лечения.
• При необходимости длительного или пожизненного лечения доведите до сознания больного важность продолжительной терапии, ее безопасность и преимущества.
• Детально растолкуйте больному (или родственникам) режим приема лекарств, запишите его на бумаге.
• Информируйте больного о его заболевании, вовлекайте паци­ента и его родственников в процесс лечения.
• Приучайте больного к ежедневному анализу своего состояния, измерению АД, пикфлоуметрии, контролю сахара в крови и моче ит.д..
• Введите прием лекарств в рутинный распорядок дня (приурочь­те его к гигиеническим процедурам, приему нищи и т.д.).
• Поощряйте изменения образа жизни, необходимые для успешного лечения (отказ от курения, алкоголя, снижение массы тела и т.д.).
• Поддерживайте контакт с больными, спланируйте четкий гра­фик очередных посещений.
• Делайте лечение максимально простым и недорогим.
• Помните о возможных побочных эффектах лечения, старай­тесь их предупредить, уменьшить или облегчить.
• Поддерживайте стремление больного к достижению лечебной цели. Найдите силы прекратить безуспешное лечение и найти пра­вильный подход.

клиническая фармакокинетика – второй важ-

нейший раздел клинической фармакологии, опе-

рирует данными, полученными только с участием человека. Этот раздел изучает с количественной и качественной стороны совокупность всех про-цессов прохождения и превращения лекарствен-ного средства в здоровом и больном организме и выявляет закономерности между концентрацией лекарственного средства и наблюдаемыми эффек-тами. К основным фармакокинетическим процес-сам относятся:
А) Высвобождение лекарства из лекарствен-ной формы
Б) Всасывание (абсорбция) В) Распределение Г) Метаболизм

Д) Выведение (экскреция)

Понимание этих процессов позволяет выбрать оптимальный путь введения лекарства, правиль-но дозировать препарат, прогнозировать ско-рость наступления и выраженность фармакоди-намического эффекта, его продолжительность, оценивать вероятность нежелательных явлений, особенно токсических, рационально составлять лекарственные комбинации. Умение использо-вать на практике фармакокинетические процессы приобретает особое значение при анализе неуда-чи фармакотерапии, а также при лечении паци-ентов с выраженными функциональными наруше-ниями сердца, печени, почек и пр. Эти процессы описываются рядом количественных параметров, наиболее значимыми из которых являются :
Площадь под фармакокинетической кривой (AUC) «концентрация-время» –
интегральный параметр пропорциональный обще-му количеству ЛС в организме. По этому показа-телю можно судить как о максимальной концен-трации препарата в крови, так и о скорости его поступления и выведения из организма.
Биодоступность (f) показывает какая часть ЛС (%) при внесосудистом введении достигает системного кровотока и скорость, с которой этот процесс происходит.
Абсолютная биодоступность определяется как отношение AUC препарата, введенного ис-следуемым методом (перорально, внутримышеч-но), к AUC при внутривенном его введении.
Об относительной биодоступности говорят при сравнении двух различных лекарственных форм одного препарата.
Общая биодоступность отражает часть дозы препарата, которая при приёме внутрь достигла системного кровотока как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов, образовавшихся в про-цессе всасывания («эффект первичного прохож-дения», пресистемный метаболизм)
Константа абсорбции (Rab) – характеризу-
ет скорость поступления ЛС в системный крово-ток при внесосудистом введении.

Максимальная концентрация (Сmax) –

характеризует эффективность и безопасность ле-карственного средства, её значение не должно вы-ходить за границы терапевтического диапазона.

Время достижения максимальной кон-

центрации (Тmax) – при линейной зависимости «концентрация- эффект» позволяет оценить вре-мя наступления максимального эффекта препара-та. Следует однако отметить, что для некоторых лекарственных средств пик фармакологического

Общие положения

действия может отставать по времени от реги-стрируемой его максимальной концентрации.

Константа скорости элиминации (Kel) –

характеризует скорость процессов, приводящих к выведению препарата из организма.

Период полувыведения (Т½) – пропорцио-

нален константе элиминации (Т½ = 0,603 Kel) и показывает за какое время концентрация пре-парата в организме уменьшается вдвое.